一例替加环素与万古霉素致药疹的病例分析及药学服务

訾晨晨，张华林，张文静

(1.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433；2.海军军医大学东方肝胆外科医院药材科，上海 200438；3.陆军第八十一集团军医院药剂科，河北张家口 075000)

药疹是临床上最常见的药品不良反应(adverse drug reactions，ADRs)，其发病率呈逐年上升趋势[1]。药疹多数会影响患者的生活及临床治疗进展，在临床治疗过程中药疹的发生也容易被忽视，因此药疹的早期鉴别诊断和治疗尤为重要。本文报道1例住院期间由替加环素和万古霉素导致药疹的病例，以期为临床识别及处理类似药疹提供参考。

1 病例资料

患者，女，49岁，于入院前8 d出现咽痛，进食困难，伴高热，体温最高39.7 ℃，在外院就诊，喉镜提示喉黏膜充血，考虑“咽炎”，予以抗感染治疗，6 d后出现进行性呼吸困难，仍有反复发热，伴全身阵发性刺痛。患者既往无药物、食物过敏史，无家族遗传史。2019-09-02转到海军军医大学长海医院就诊，急诊查血常规示：白细胞计数(WBC) 15.6×109/L，中性粒细胞占比0.683，血红蛋白163 g/L，血小板352×109/L。CT提示双肺炎症，双侧胸腔积液,心包积液；中上纵膈积气伴食管扩张，纵膈淋巴结稍大，以“纵膈气肿、肺部感染”收治入院。患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。

2 分析和讨论

2.1 皮疹诱因分析 患者既往健康状况良好，无家族遗传史，入院前14 d也无明显皮疹发生，因此排除疾病所致过敏。患者虽自诉无食物、药物过敏史，但容易环境过敏，考虑药物所致过敏可能性大。临床上药物导致皮疹常见于抗菌药、解热镇痛药、镇静催眠药、心血管系统用药、抗癫药、中药、疫苗以及生物制品等[1]。根据该患者药物治疗情况，初步考虑为抗菌药导致药疹。抗菌药导致皮疹常见于长期使用抗菌药导致机体免疫功能下降或高敏体质、组胺水平过高的中老年患者。该患者使用万古霉素14 d、替加环素9 d、氟康唑3 d后开始出现皮疹，虽然整个住院期间使用多种抗菌药物，但与皮疹发生相关性较高的是替加环素和万古霉素。

临床药师查阅文献发现，使用氟康唑的患者皮疹发生率为1.58%，较少见[2]；使用替加环素的患者皮疹发生率为5.26%，大多发生于用药10 d内[3]；使用万古霉素的患者皮疹发生率为4%，主要在首次用药10 min至连续给药7 d内发生[4-5]。可见，替加环素导致皮疹发生率在三者中最高，并且替加环素导致皮疹主要在用药10 d内发生，易发于中老年敏感体质者。该患者在使用替加环素第9天发生皮疹，符合替加环素导致皮疹的高危因素，因此临床药师建议首先停用替加环素。患者停用替加环素后，皮疹和瘙痒稍有缓解，仍可见大面积新发皮疹。考虑患者长期使用抗菌药，导致机体免疫力下降，可能引发万古霉素所致药疹，因此临床药师建议再停用万古霉素，6 d后患者皮疹明显好转。根据表1中的ADRs Naranjo评分(诺氏评分)量表，对万古霉素、替加环素和氟康唑导致皮疹的相关性进行评分。诺氏评分≥9分，表明该药物与ADRs的因果关系为肯定；5～8分为很可能相关；1～4分为可能有关；≤0分为可疑。结果万古霉素评分为5分(很可能)，替加环素评分为3分(可能)，氟康唑评分为3分(可能)。结合该患者的整个治疗过程及皮疹临床表现，考虑此次皮疹为万古霉素引起的药疹，但不能排除替加环素的累积效应。

表1 药疹的诺氏评估结果

2.2 替加环素与万古霉素引起药疹的机制 大量文献报道认为，药疹主要发生于高敏体质患者。替加环素导致药疹的机制主要有两方面：一方面是药物本身化学结构所致，另一方面是替加环素生产过程中产生的高分子杂质与体内高分子蛋白结合，引起抗原-抗体反应，从而导致皮疹和皮肤瘙痒[6]。万古霉素引起药疹是机体产生病理性免疫应答所致，其主要机制是促使机体内组胺释放，组胺水平不断升高[7]，同时万古霉素可直接激活T细胞，通过穿孔和颗粒酶杀伤胶质，形成特异性细胞毒T细胞，放大机体免疫机制，形成病理性免疫应答。而万古霉素迟发型皮疹发生的机制，可能还与该患者为高敏体质，同时使用替加环素相关。

3 药学服务

3.1 药疹的治疗 药疹的主要治疗原则是早期诊断，早期治疗，及时停用致敏药物，密切观察。根据轻重程度将药疹分为轻型、中重型及重型。对于轻型药疹，可选用氯苯那敏、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等抗组胺药，非特异性脱敏可使用维生素C、葡萄糖酸钙、硫代硫酸钠等，内服或外用糖皮质激素。对于中重型药疹，需要及早、足量使用糖皮质激素(氢化可的松200～400 mg/d，或地塞米松 5～10 mg/d，或甲泼尼龙40～80 mg/d)，同时应用抗组胺药物[1]。对于重型药疹，需给予大剂量糖皮质激素冲击疗法(甲泼尼龙500～1000 mg/d或等效剂量的地塞米松，连续给药3～5 d)；必要时静脉给予大剂量丙种球蛋白冲击疗法，推荐剂量为0.4 g/(kg·d)。

该患者的皮疹刚开始轻微， 给予复方苯海拉明乳膏外用， 皮疹加重， 停用替加环素， 同时给予抗组胺药氯雷他定、依巴斯汀等对症治疗， 皮疹好转、消退， 符合相关治疗原则。

3.2 药疹的预防 替加环素与万古霉素导致皮疹常见于中老年或高敏体质患者，尤其长期使用抗菌药物患者。中老年或高敏体质患者应尽量避免使用替加环素和万古霉素，对于有药物过敏史又必须使用上述两种药物的重度感染患者，建议可服用抗组胺药加以预防[5]，必要时可进行血药浓度监测，预防皮疹等ADRs发生。心血管疾病是替加环素发生ADRs的高危因素[3]，目前报道的替加环素所致皮疹[6,8-10]，患者均患有心血管疾病。因此，对心血管疾病患者予以替加环素，需要警惕皮疹等ADRs的发生。万古霉素导致皮疹与药液浓度过高或静滴过快相关，在临床用药过程中需要严格控制输注浓度和速度，每次滴注时间应在1 h以上。

4 小 结

本文报道了1例患者使用替加环素与万古霉素导致的药疹，为临床识别和治疗药疹提供参考。目前，对于替加环素与万古霉素导致皮疹的高危因素文献报道较少，替加环素发生药疹的个案[6,9-10]多见于急性重症胰腺炎、嗜酸性粒细胞增多或高敏体质患者，关于替加环素和万古霉素引起的药疹还有待进一步研究。