周雯姣,张汉芹,周小盼,陈忠银
(顺昌县医院,福建 顺昌 353200)
慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心血管疾病的终末期表现,也是最主要的死因。 目前认为CHF 发病机制有血流动力学改变、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统激活、氧化应激及血管内皮炎症反应等几种可能[1],而多重因素作用下引起的心室重构是其主要原因。现代多项研究表明:核因子-κB(NF-κB)参与免疫炎性反应,诱导靶细胞凋亡、坏死和促进心肌纤维化,且在RAAS 激活、血管内皮炎症反应、心室重构方面都扮演着重要角色。
早在《内经》便已有对痰瘀相关理论的详细记载,说明了“痰”与“瘀”在一定程度上的相关性。《灵枢·百病始生》载“凝血蕴裹而不散,津液涩渗,著而不去,而积皆成矣”,首次详细记载了痰瘀蕴结致病的病理现象[2]。 《金匮要略》言:“血不利则为水”,说明了久瘀可生痰饮。 痰瘀又可以相互转化,相互影响,胶着黏滞,最终形成痰瘀互结之证。《丹溪心法》亦提出“痰挟瘀血,遂成窠囊”,证实了痰瘀可以共同致病。 《古今医鉴》记载:“心痹痛者……素有顽痰死血。 ”《继志堂医案》指出:“胸痛彻背……此痛不唯痰浊,且有瘀血,交阻膈间。”皆说明了胸痹之病,与顽痰瘀血密切相关。 明·秦景明在《证因脉治》书载:“饮食不节,饥饱损伤,痰凝血滞,中焦混沌,则闭食闷痛之症作矣。”《医学正传》曰:“津液稠翁,为痰为饮,积久渗入脉中,血为之浊。 ”论述了饮食不节,脾胃损伤,脾胃运化无力而致聚湿生痰,痰瘀互结致病的病理过程。《医宗必读·痰饮论》云:“惟脾土虚湿,清者难升,浊者难降,留中滞隔,瘀而成痰。 ”[3]说明了脾土亏虚在痰瘀互结中起着重要作用。 杨关林教授[4]认为痰瘀的产生与脾胃密切相关体现于三个方面:一因脾不统血,血液溢出脉道,离经之血阻遏脉管致心血瘀阻;二则脾胃升降不利,气机紊乱,气乱则血滞,而致心脉瘀阻;三则脾胃运化无权,湿聚成痰,阻滞心阳,心阳不振,阻碍气血运行,痰阻血瘀,痹涩心脉。名中医岳美中云:“年高者,代谢失调,易成痰浊、瘀血。 ”阐述了年高者更易生成痰浊、瘀血,与CHF 多为老年患者相对应。 姜淑琴[5]则认为肾为先天之主,总司一身之阴阳,因先天不足,或后天损伤,导致肾阳亏虚,济心阳无力,胸阳不能外展,津行血运无力,则痰瘀痹阻心胸,故肾阳亏虚在痰瘀形成中起关键作用。
历代古籍中虽有“心衰”之名出现,但并非现代医学所言之“心衰”,故为规范诊疗,1997 年版《中医临床诊疗术语:疾病部分》[6]明确提出了心衰的病名,归纳其病因为:“因心病日久,阳气虚衰,运血无力,或气滞血瘀,心脉不畅,血瘀水停。”并指出:“以喘息心悸,不能平卧,咳吐痰涎,水肿少尿为主要表现的脱病类疾病。 ”CHF 在中医学可归属于“胸痹”“水肿”“喘症”等范畴,其病位在心,与肺、脾、肾密切相关。 现代中医学者根据八纲辨证,对本病病机概括为本虚标实,本虚以肺、脾、肾为主,标实以痰饮、水湿、瘀血、气滞为主。 宋应桥应用现代多因子降维法(multifactor dimensionality reduction,MDR)构建的相关数据模型分析显示:痰、瘀为胸痹主要证候要素,而痰瘀互结证构成其主要证候[7]。 笔者认为CHF 病机为正虚标实,正虚是发病基础,正所谓“正气存于内,邪不可干”“气血调和则五脏安”,而痰瘀互结则是病理基础。 “痰”和“瘀”既是病理产物,又是新的致病因素,痰瘀互结,气血阻滞,“气血不和则疾病生”。 “肺为生痰之源,脾为储痰之器”,肾主水,主气化,故肺、脾、肾三脏亏虚,水湿不化,聚而成痰。《素问·灵兰秘典论》云:“心者,君主之官也,神明出焉。”《素问·六节藏象论》又云:“心者,生之本,神之变也;其华在面,其充在血脉,为阳中之太阳,通于夏气。 ”[8]心为君主之官,主血脉,五脏中属阳中之阳。 《血证论》言:“心为火脏,烛照万物”,故心阳虚衰,无力运行血液,气血运行不畅,则血液瘀滞心脉。 正如《太平圣惠方·治心痹诸方》所言:“心虚故邪乘之,邪积而不去。”肺肾与心密切相关,肺为相傅之官,主治节,肺气虚则辅助心脏治理和调节全身气、血、津、液功能失调,加重痰瘀互结。肾为一身阳气之根本,肾阳虚无以资助心阳,可导致心阳虚衰;心阳虚又反过来影响肾阳,最终出现心肾阳虚,无以制水,导致痰湿内停,血液瘀滞。故心、肺、脾、肾功能失调是痰瘀产生的根本原因,痰和瘀参与CHF 发生发展全过程。 血脉瘀阻,痰湿内停,外溢皮肤,则发为水肿;痰瘀阻滞心脉,则发为胸痹,重者发为喘脱。
NF-κB 是一种具有多向调控功能的转录因子,参与多种细胞因子表达,其在心肌细胞炎症、凋亡和心脏重构方面扮演着重要角色[9-10]。 目前认为:CHF 的发生发展与血流动力学的改变、RAAS、氧化应激及血管内皮炎症反应密切相关,而多重因素引起的心室重构是其主要原因,心室重构又是CHF的病理基础。 朱茵等[1]研究表明:外周血 NF-κB 升高可能促进CHF 心功能进一步恶化及心肌重塑。RAAS、N 端脑钠肽前体(NT-pro BNP)与 NF-κB 之间存在级联相关性,所以通过抑制NF-κB 通路的激活,使NT-pro BNP 基因的启动处于失活状态,从而达到改善心室重构、延缓 CHF 进一步发展的作用。 激活的NF-κB 通路参与并介导CHF 心室肥厚、心肌细胞纤维化和凋亡的全过程,并且可以引起炎症因子的过度表达形成最终炎症反应,促进CHF 进一步发展。 CHF 发生时心肌细胞炎症因子、炎症相关蛋白均明显升高,说明CHF 过程中有发生炎性损伤现象[11]。 有研究表明:NF-κB 信号通路激活可以转录到细胞核并且诱导TNF-α、IL-6 等炎症因子表达,促进免疫炎性反应,诱导靶细胞凋亡[12]。 NF-κB 是检测炎症状态的有效指标,心肌细胞缺血时将产生促炎细胞因子和 Toll 样受(TLRs),又可以激活NF-κB 信号通路,诱导细胞凋亡、坏死和促进心肌纤维化。 NF-κB 作为一种调控炎症因子的核转录因子,参与CHF 发生发展的多个病理过程。 多项研究表明:CHF 血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞中都存在大量 NF-κB。
痰瘀互结致病具有暗耗性、广泛性、复杂性、阻滞性、迁延难愈性等特点[13],NF-κB 调控 CHF 炎性微环境,表现为炎性细胞的浸润、血管斑块形成,出现“痰瘀阻滞”的表现。NF-κB 过度激活诱发的炎症状态持久且难以逆转,这与痰瘀互结致病的迁延难愈性相同;激活的炎性因子或炎症相关蛋白易导致心肌内皮细胞损伤、心肌细胞纤维化,这与痰瘀互结致病的暗耗性相同;NF-κB 激活导致的炎症状态可引起血管斑块形成,导致动脉管腔狭窄,这与痰瘀互结致病的阻滞性相同;NF-κB 可通过多条途径导致CHF 的发生、发展,这与痰瘀互结致病的复杂性、广泛性相同。李真教授[14]提出痰瘀互结日久,可形成有形之邪——脉积,有形之邪搏结于脉络,从而形成血管病变。 NF-κB 可激活多个炎症因子,长期作用于血管内皮形成血管炎症反应, 而CHF病情进展与长期的血管损伤密切相关。 笔者认为痰瘀互结以心阳亏虚为基础,病情发展后期可导致气阴两虚,出现痰饮、瘀血胶结难化;痰瘀互结日久又反过来加重气阴耗伤,形成恶性循环,加重病情。 激活的NF-κB 通路可引起炎症因子的过度表达形成最终炎症反应,而促炎细胞因子又可以反过来激活NF-κB 信号通路,诱导细胞凋亡、坏死和促进心肌纤维化。现代医学研究认为:病毒、细菌、生长因子、理化刺激等因素可激活NF-κB 信号通路和RAAS,启动NT-pro BNP 基因,引起炎症因子过度表达及心肌重塑,促进CHF 发生发展,这与中医痰瘀互结导致的心衰过程极为形似。 饮食不节、起居失调、情志不畅、房劳过度等可引起水湿内生,气滞痰凝,瘀血内阻,日久形成痰瘀互结之证。 痰瘀阻滞心脉则出现胸闷、心悸;水湿外溢皮肤则出现水肿;气阴耗伤则出现气喘等一系列心衰的症状。 故笔者认为痰瘀互结形成的病理过程和NF-κB 信号通路的激活有着极其相似的致病特点。
《灵枢·百病始生》曰:“盖无虚,邪不能独伤人,必因虚邪之风,与其身形,两虚相得,乃客其形。 ”CHF 病机为正虚标实,正气存内,邪不可干,故治疗应扶正驱邪,正邪兼顾。本病病程长,病情复杂,往往迁延难愈。 我们认为治疗CHF 在正气尚存的基础上,祛痰化瘀法应贯穿治疗始终。 “上工治未病”,既要从源头上防止痰瘀的形成,又要学会因势利导,化解邪气,促其排出。 治邪应遵守《素问·至真要大论》中“高者抑之,下者举之,有余折之”的治疗原则。
胸痹祛痛方具有祛痰化瘀功效,临床广泛用于治疗心血管疾病,现代研究表明其可通过降低NF-κB 的表达,减轻血管继发性损伤,调控 NF-κB 炎性通路,起到保护心脏血管的作用[15]。 瓜蒌薤白桂枝汤合血府逐瘀汤主要由瓜蒌、薤白、桂枝、赤芍等药物组成,可活血化瘀,祛痰下气。 研究表明其可以通过调控NF-κB 信号通路,抑制炎症细胞的浸润,降低炎症因子水平,保护心肌细胞[16]。 本方中瓜蒌可清热化痰,现代药理研究表明其可以上调自噬相关蛋白Beclin-1,并可以通过降低LC3-Ⅱ,下调p62蛋白表达,从而抑制 NF-κB 的活化;赤芍具有活血化瘀功效,现代药理研究表明其提取物芍药苷可通过抑制NF-κB 信号通路,降低炎症因子IL-6 的表达。 雷式丹曲饮由丹参、红曲、瓜蒌皮、黄芪、川芎、薤白、郁金等药物组成,具有祛湿化痰、活血化瘀功效,其有效成分可调控过度表达的NF-κB,抑制心肌炎症,保护心脏功能[17]。活血解毒汤由当归、生地黄、赤芍、丹参、金银花、黄连、柴胡、栀子、茯苓等药物组成。 其中赤芍和黄连的有效成分可通过抑制NF-κB 信号通路,保护血管内皮功能,抗动脉粥样硬化,延缓心脏损害;丹参具有凉血活血之功,其提取物丹多酚可明显抑制TLR4/NF-κB 信号通路表达,保护心肌细胞,防止心肌细胞纤维化[18]。动物研究表明:中药提取物槲皮素能通过降低心肌组织中髓过氧化物酶(MPO)的活性,抑制 NF-κB 的表达,缓解缺血再灌注时的炎症反应,从而改善心功能,延缓 CHF 的病情发展[19]。 CHF 痰瘀互结证病机复杂,遣方用药需仔细辨证审因,多方兼顾,方证可达到预期疗效。
笔者认为痰瘀互结于心脉是CHF 的主要病机,NF-κB 参与CHF 发生、发展的全过程,痰瘀互结与NF-κB 在CHF 致病上都有着暗耗性、广泛性、复杂性、阻滞性、迁延难愈性的致病特点。NF-κB 信号通路的激活可导致炎症因子作用于心肌细胞,引起心血管内皮损伤,加快心室重构进程,这种病理特征和痰瘀互结于心脉的致病特点相似。 随着中医对心衰认识的深入,采用中医药化痰祛瘀法治疗CHF 疗效确切。 现代生物学研究亦充分表明中药的有效成分可以通过抑制NF-κB 信号通路从而延缓CHF 病情发展。 期待未来在中医痰瘀互结的理论指导下,能够发现抑制NF-κB 信号通路的中药阻滞剂,为中医药治疗CHF 提供新思路。