从“痰瘀互结”与NF-κB 的关系探讨慢性心力衰竭病机

2021-12-02 13:21周雯姣张汉芹周小盼陈忠银
福建中医药 2021年6期
关键词:瘀血心肌细胞心衰

周雯姣,张汉芹,周小盼,陈忠银

(顺昌县医院,福建 顺昌 353200)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心血管疾病的终末期表现,也是最主要的死因。 目前认为CHF 发病机制有血流动力学改变、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统激活、氧化应激及血管内皮炎症反应等几种可能[1],而多重因素作用下引起的心室重构是其主要原因。现代多项研究表明:核因子-κB(NF-κB)参与免疫炎性反应,诱导靶细胞凋亡、坏死和促进心肌纤维化,且在RAAS 激活、血管内皮炎症反应、心室重构方面都扮演着重要角色。

1 中医学对痰瘀互结和慢性心衰的认识

早在《内经》便已有对痰瘀相关理论的详细记载,说明了“痰”与“瘀”在一定程度上的相关性。《灵枢·百病始生》载“凝血蕴裹而不散,津液涩渗,著而不去,而积皆成矣”,首次详细记载了痰瘀蕴结致病的病理现象[2]。 《金匮要略》言:“血不利则为水”,说明了久瘀可生痰饮。 痰瘀又可以相互转化,相互影响,胶着黏滞,最终形成痰瘀互结之证。《丹溪心法》亦提出“痰挟瘀血,遂成窠囊”,证实了痰瘀可以共同致病。 《古今医鉴》记载:“心痹痛者……素有顽痰死血。 ”《继志堂医案》指出:“胸痛彻背……此痛不唯痰浊,且有瘀血,交阻膈间。”皆说明了胸痹之病,与顽痰瘀血密切相关。 明·秦景明在《证因脉治》书载:“饮食不节,饥饱损伤,痰凝血滞,中焦混沌,则闭食闷痛之症作矣。”《医学正传》曰:“津液稠翁,为痰为饮,积久渗入脉中,血为之浊。 ”论述了饮食不节,脾胃损伤,脾胃运化无力而致聚湿生痰,痰瘀互结致病的病理过程。《医宗必读·痰饮论》云:“惟脾土虚湿,清者难升,浊者难降,留中滞隔,瘀而成痰。 ”[3]说明了脾土亏虚在痰瘀互结中起着重要作用。 杨关林教授[4]认为痰瘀的产生与脾胃密切相关体现于三个方面:一因脾不统血,血液溢出脉道,离经之血阻遏脉管致心血瘀阻;二则脾胃升降不利,气机紊乱,气乱则血滞,而致心脉瘀阻;三则脾胃运化无权,湿聚成痰,阻滞心阳,心阳不振,阻碍气血运行,痰阻血瘀,痹涩心脉。名中医岳美中云:“年高者,代谢失调,易成痰浊、瘀血。 ”阐述了年高者更易生成痰浊、瘀血,与CHF 多为老年患者相对应。 姜淑琴[5]则认为肾为先天之主,总司一身之阴阳,因先天不足,或后天损伤,导致肾阳亏虚,济心阳无力,胸阳不能外展,津行血运无力,则痰瘀痹阻心胸,故肾阳亏虚在痰瘀形成中起关键作用。

历代古籍中虽有“心衰”之名出现,但并非现代医学所言之“心衰”,故为规范诊疗,1997 年版《中医临床诊疗术语:疾病部分》[6]明确提出了心衰的病名,归纳其病因为:“因心病日久,阳气虚衰,运血无力,或气滞血瘀,心脉不畅,血瘀水停。”并指出:“以喘息心悸,不能平卧,咳吐痰涎,水肿少尿为主要表现的脱病类疾病。 ”CHF 在中医学可归属于“胸痹”“水肿”“喘症”等范畴,其病位在心,与肺、脾、肾密切相关。 现代中医学者根据八纲辨证,对本病病机概括为本虚标实,本虚以肺、脾、肾为主,标实以痰饮、水湿、瘀血、气滞为主。 宋应桥应用现代多因子降维法(multifactor dimensionality reduction,MDR)构建的相关数据模型分析显示:痰、瘀为胸痹主要证候要素,而痰瘀互结证构成其主要证候[7]。 笔者认为CHF 病机为正虚标实,正虚是发病基础,正所谓“正气存于内,邪不可干”“气血调和则五脏安”,而痰瘀互结则是病理基础。 “痰”和“瘀”既是病理产物,又是新的致病因素,痰瘀互结,气血阻滞,“气血不和则疾病生”。 “肺为生痰之源,脾为储痰之器”,肾主水,主气化,故肺、脾、肾三脏亏虚,水湿不化,聚而成痰。《素问·灵兰秘典论》云:“心者,君主之官也,神明出焉。”《素问·六节藏象论》又云:“心者,生之本,神之变也;其华在面,其充在血脉,为阳中之太阳,通于夏气。 ”[8]心为君主之官,主血脉,五脏中属阳中之阳。 《血证论》言:“心为火脏,烛照万物”,故心阳虚衰,无力运行血液,气血运行不畅,则血液瘀滞心脉。 正如《太平圣惠方·治心痹诸方》所言:“心虚故邪乘之,邪积而不去。”肺肾与心密切相关,肺为相傅之官,主治节,肺气虚则辅助心脏治理和调节全身气、血、津、液功能失调,加重痰瘀互结。肾为一身阳气之根本,肾阳虚无以资助心阳,可导致心阳虚衰;心阳虚又反过来影响肾阳,最终出现心肾阳虚,无以制水,导致痰湿内停,血液瘀滞。故心、肺、脾、肾功能失调是痰瘀产生的根本原因,痰和瘀参与CHF 发生发展全过程。 血脉瘀阻,痰湿内停,外溢皮肤,则发为水肿;痰瘀阻滞心脉,则发为胸痹,重者发为喘脱。

2 NF-κB 与 CHF 的关系

NF-κB 是一种具有多向调控功能的转录因子,参与多种细胞因子表达,其在心肌细胞炎症、凋亡和心脏重构方面扮演着重要角色[9-10]。 目前认为:CHF 的发生发展与血流动力学的改变、RAAS、氧化应激及血管内皮炎症反应密切相关,而多重因素引起的心室重构是其主要原因,心室重构又是CHF的病理基础。 朱茵等[1]研究表明:外周血 NF-κB 升高可能促进CHF 心功能进一步恶化及心肌重塑。RAAS、N 端脑钠肽前体(NT-pro BNP)与 NF-κB 之间存在级联相关性,所以通过抑制NF-κB 通路的激活,使NT-pro BNP 基因的启动处于失活状态,从而达到改善心室重构、延缓 CHF 进一步发展的作用。 激活的NF-κB 通路参与并介导CHF 心室肥厚、心肌细胞纤维化和凋亡的全过程,并且可以引起炎症因子的过度表达形成最终炎症反应,促进CHF 进一步发展。 CHF 发生时心肌细胞炎症因子、炎症相关蛋白均明显升高,说明CHF 过程中有发生炎性损伤现象[11]。 有研究表明:NF-κB 信号通路激活可以转录到细胞核并且诱导TNF-α、IL-6 等炎症因子表达,促进免疫炎性反应,诱导靶细胞凋亡[12]。 NF-κB 是检测炎症状态的有效指标,心肌细胞缺血时将产生促炎细胞因子和 Toll 样受(TLRs),又可以激活NF-κB 信号通路,诱导细胞凋亡、坏死和促进心肌纤维化。 NF-κB 作为一种调控炎症因子的核转录因子,参与CHF 发生发展的多个病理过程。 多项研究表明:CHF 血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞中都存在大量 NF-κB。

3 痰瘀互结与NF-κB 致病特点的相似性

痰瘀互结致病具有暗耗性、广泛性、复杂性、阻滞性、迁延难愈性等特点[13],NF-κB 调控 CHF 炎性微环境,表现为炎性细胞的浸润、血管斑块形成,出现“痰瘀阻滞”的表现。NF-κB 过度激活诱发的炎症状态持久且难以逆转,这与痰瘀互结致病的迁延难愈性相同;激活的炎性因子或炎症相关蛋白易导致心肌内皮细胞损伤、心肌细胞纤维化,这与痰瘀互结致病的暗耗性相同;NF-κB 激活导致的炎症状态可引起血管斑块形成,导致动脉管腔狭窄,这与痰瘀互结致病的阻滞性相同;NF-κB 可通过多条途径导致CHF 的发生、发展,这与痰瘀互结致病的复杂性、广泛性相同。李真教授[14]提出痰瘀互结日久,可形成有形之邪——脉积,有形之邪搏结于脉络,从而形成血管病变。 NF-κB 可激活多个炎症因子,长期作用于血管内皮形成血管炎症反应, 而CHF病情进展与长期的血管损伤密切相关。 笔者认为痰瘀互结以心阳亏虚为基础,病情发展后期可导致气阴两虚,出现痰饮、瘀血胶结难化;痰瘀互结日久又反过来加重气阴耗伤,形成恶性循环,加重病情。 激活的NF-κB 通路可引起炎症因子的过度表达形成最终炎症反应,而促炎细胞因子又可以反过来激活NF-κB 信号通路,诱导细胞凋亡、坏死和促进心肌纤维化。现代医学研究认为:病毒、细菌、生长因子、理化刺激等因素可激活NF-κB 信号通路和RAAS,启动NT-pro BNP 基因,引起炎症因子过度表达及心肌重塑,促进CHF 发生发展,这与中医痰瘀互结导致的心衰过程极为形似。 饮食不节、起居失调、情志不畅、房劳过度等可引起水湿内生,气滞痰凝,瘀血内阻,日久形成痰瘀互结之证。 痰瘀阻滞心脉则出现胸闷、心悸;水湿外溢皮肤则出现水肿;气阴耗伤则出现气喘等一系列心衰的症状。 故笔者认为痰瘀互结形成的病理过程和NF-κB 信号通路的激活有着极其相似的致病特点。

4 祛痰化瘀可抑制 NF-κB 的表达从而治疗CHF

《灵枢·百病始生》曰:“盖无虚,邪不能独伤人,必因虚邪之风,与其身形,两虚相得,乃客其形。 ”CHF 病机为正虚标实,正气存内,邪不可干,故治疗应扶正驱邪,正邪兼顾。本病病程长,病情复杂,往往迁延难愈。 我们认为治疗CHF 在正气尚存的基础上,祛痰化瘀法应贯穿治疗始终。 “上工治未病”,既要从源头上防止痰瘀的形成,又要学会因势利导,化解邪气,促其排出。 治邪应遵守《素问·至真要大论》中“高者抑之,下者举之,有余折之”的治疗原则。

胸痹祛痛方具有祛痰化瘀功效,临床广泛用于治疗心血管疾病,现代研究表明其可通过降低NF-κB 的表达,减轻血管继发性损伤,调控 NF-κB 炎性通路,起到保护心脏血管的作用[15]。 瓜蒌薤白桂枝汤合血府逐瘀汤主要由瓜蒌、薤白、桂枝、赤芍等药物组成,可活血化瘀,祛痰下气。 研究表明其可以通过调控NF-κB 信号通路,抑制炎症细胞的浸润,降低炎症因子水平,保护心肌细胞[16]。 本方中瓜蒌可清热化痰,现代药理研究表明其可以上调自噬相关蛋白Beclin-1,并可以通过降低LC3-Ⅱ,下调p62蛋白表达,从而抑制 NF-κB 的活化;赤芍具有活血化瘀功效,现代药理研究表明其提取物芍药苷可通过抑制NF-κB 信号通路,降低炎症因子IL-6 的表达。 雷式丹曲饮由丹参、红曲、瓜蒌皮、黄芪、川芎、薤白、郁金等药物组成,具有祛湿化痰、活血化瘀功效,其有效成分可调控过度表达的NF-κB,抑制心肌炎症,保护心脏功能[17]。活血解毒汤由当归、生地黄、赤芍、丹参、金银花、黄连、柴胡、栀子、茯苓等药物组成。 其中赤芍和黄连的有效成分可通过抑制NF-κB 信号通路,保护血管内皮功能,抗动脉粥样硬化,延缓心脏损害;丹参具有凉血活血之功,其提取物丹多酚可明显抑制TLR4/NF-κB 信号通路表达,保护心肌细胞,防止心肌细胞纤维化[18]。动物研究表明:中药提取物槲皮素能通过降低心肌组织中髓过氧化物酶(MPO)的活性,抑制 NF-κB 的表达,缓解缺血再灌注时的炎症反应,从而改善心功能,延缓 CHF 的病情发展[19]。 CHF 痰瘀互结证病机复杂,遣方用药需仔细辨证审因,多方兼顾,方证可达到预期疗效。

5 结 论

笔者认为痰瘀互结于心脉是CHF 的主要病机,NF-κB 参与CHF 发生、发展的全过程,痰瘀互结与NF-κB 在CHF 致病上都有着暗耗性、广泛性、复杂性、阻滞性、迁延难愈性的致病特点。NF-κB 信号通路的激活可导致炎症因子作用于心肌细胞,引起心血管内皮损伤,加快心室重构进程,这种病理特征和痰瘀互结于心脉的致病特点相似。 随着中医对心衰认识的深入,采用中医药化痰祛瘀法治疗CHF 疗效确切。 现代生物学研究亦充分表明中药的有效成分可以通过抑制NF-κB 信号通路从而延缓CHF 病情发展。 期待未来在中医痰瘀互结的理论指导下,能够发现抑制NF-κB 信号通路的中药阻滞剂,为中医药治疗CHF 提供新思路。

猜你喜欢
瘀血心肌细胞心衰
从“痹症有瘀血说”论治膝关节骨性关节炎
老人气短、浮肿、乏力,警惕慢性心衰
国外心衰患者二元关系的研究进展
circPRKCI靶向miR-217对缺氧/复氧诱导心肌细胞损伤的影响
布托啡诺通过调控miR-665表达对脂多糖致心肌细胞炎症反应及细胞凋亡的影响
睡眠质量与心衰风险密切相关
讨论每天短时连续透析治疗慢性肾脏病合并心衰
FGF21作为运动因子在有氧运动抑制心梗心肌细胞凋亡中的作用及其机制探讨
瘀血被清除掉,身体会有什么变化?
有一种口渴和瘀血有关