姜黄素减轻心肌缺血再灌注损伤的研究进展▲

朱盼盼 徐彤彤 彭 丽 武 琦 王文艳 赵位昆

[1 桂林医学院附属医院综合科(医疗保健病区)，广西桂林市 541001，电子邮箱：529410764@qq.com；2 徐州医科大学生理学系，江苏省徐州市 221009；3 广西医科大学第二附属医院重症科，南宁市 530021]

【提要】 姜黄素是一种植物多酚，具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡和抑制血管收缩等作用，心肌缺血再灌注损伤是指组织或器官经历一段时间缺血后恢复血流供应引起的缺血心肌损伤。研究发现，姜黄素对缺血再灌注中损伤的心肌组织有一定的保护作用，本文就姜黄素在减轻心肌缺血再灌注损伤中的作用的研究进展进行综述。

冠状动脉血流量减少或心肌血供障碍可引起缺血性心肌病，其生理表现为局部心肌细胞营养供应不足以及代谢物清除率降低，最终导致心肌细胞损伤甚至死亡。通常情况下，通过血运重建或冠脉再通可及时有效地恢复血流灌注，然而恢复血流灌注后心肌功能可能未能得到改善，心肌细胞损伤反而更加严重，这一现象被称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)[1-2]。MIRI发生机制复杂，包括活性氧的产生、钙超载、内皮功能障碍、炎性因子增多等[3]，因此，如何减轻MIRI造成的危害成为目前心血管领域研究的热点和重点。姜黄素是一种多酚类化合物，存在于植物姜黄中，近年来研究发现，姜黄素能通过抑制氧化应激、炎症反应和细胞凋亡来减轻MIRI。本文对近年来关于姜黄素减轻MIRI机制的研究进展进行综述。

1 姜黄素概述

姜黄素是一类从姜黄根茎中分离出的天然产物，其分子结构由庚二烯和甲基化的酚组成，水溶性较差且有特殊臭味，味稍苦，着色性较强，不易褪色，是一种分子结构对称的黄色多酚类化合物，可作为酸碱指示剂，具有拮抗氧化应激、抑制炎症反应、清除自由基和抗癌等多种药理作用，也被广泛用作食品染料和添加剂[4]。研究表明，姜黄素预处理可改善MIRI过程中的细胞变性、坏死和凋亡，使冠脉血流量增加，心肌收缩力升高，进而减轻MIRI[5]。

2 MIRI概述

心肌缺血会导致局部组织供氧不足和代谢废物清除障碍，进而损伤供血细胞。然而，随着医疗技术的飞速发展和人们对机体的认知逐步加深，学者们发现，造成心肌组织损伤的主要原因不是缺血，而是缺血再灌注过程中产生的大量自由基攻击再灌注后的组织；同时，能量供应不足以及机体代谢障碍导致局部组织合成具有清除氧自由基作用的抗氧化酶能力降低，进而加重缺血再灌注损伤；此外，MIRI过程中炎性因子的激活可诱发炎症反应，造成局部组织变性坏死，并伴随细胞膜系统的破坏，进一步加重心肌细胞的坏死和凋亡，导致线粒体功能障碍[6]。心肌组织作为一种永久性细胞，任何一种损伤都将造成不可逆危害。

3 姜黄素与MIRI的关系

3.1 姜黄素通过抑制氧化应激减轻MIRI 氧化应激是导致MIRI发生的原因之一。生理状态下心肌细胞中存在低水平的氧自由基和氧化剂，它们参与细胞稳态、细胞存活、有丝分裂、细胞分化和信号传导的调节，当氧化剂和抗氧化防御系统之间不平衡时将会引起氧化应激[3]。活性氧是一类含氧功能基团的化合物，其化学性质活跃，过量产生可导致脂质过氧化，造成细胞器以及生物膜系统的损伤，加重细胞坏死和凋亡，损伤心肌组织。氧化应激可通过促进呼吸链电子漏的升高以及三磷酸腺苷消耗，产生大量活性氧，造成心肌细胞损伤；另一方面，氧化应激还可导致脂质和蛋白质的损伤，促使心肌肌质网膜、细胞膜及线粒体膜的通透性增加，导致谷草转氨酶、乳酸脱氢酶等心肌酶的漏出，造成MIRI[7-10]。

姜黄素通过抑制氧化应激来保护心肌细胞，具体机制可能有以下几个方面：(1)姜黄素可阻止外源性自由基对核酸、蛋白质、脂类和细胞膜造成的破坏，并进一步加强内源性抗氧化能力，进而减少氧化应激引起的MIRI[11]；(2)姜黄素可通过沉默信息调节因子3调节线粒体代谢过程，抑制活性氧释放，减轻MIRI[12-13]；(3)姜黄素可增加谷胱甘肽S转移酶和超氧化物歧化酶等抗氧化剂的活性，从而发挥对心肌细胞的抗氧化作用[14]；(4)由于姜黄素含有酚羟基，可通过直接清除氧自由基和增强心肌细胞抗氧化能力来减轻MIRI，保护受损的心肌细胞[1,9]；(5)姜黄素可通过抑制脂质过氧化产物丙二醛的产生，在上调具有抗氧化能力的超氧化物歧化酶活性的同时，降低乳酸脱氢酶和肌酸激酶的活性，进而减轻MIRI[10]；(6)姜黄素能抑制由心磷脂减少导致的线粒体结构和功能的缺失，抑制细胞色素C的释放并降低羟基自由基的形成，减轻心肌损伤[15-16]。姜黄素通过抑制氧化应激来减轻MIRI的机制复杂且种类繁多，但不同途径最终均通过减少活性氧的生成、增强生物膜系统的防护以及提高抗氧化剂的活性来保护损伤的心肌细胞，减轻心肌缺血再灌注所造成的危害。

3.2 姜黄素通过抑制炎症反应减轻MIRI 炎症反应是导致MIRI发生的另一重要因素，MIRI引起的炎症反应可持续释放白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、活性氧和中性粒细胞等促炎细胞因子，中性粒细胞和活性氧可通过细胞膜脂质过氧化、蛋白质变性、DNA损伤导致心肌组织损伤[6]。

姜黄素可通过上调血红素氧合酶1蛋白的表达和活性，显著抑制MIRI过程中以中性粒细胞浸润为特征的炎症反应[10]。此外，姜黄素还可下调生长反应因子1的表达，抑制炎症介导的组织损伤，减少黏附分子的生成并阻止嗜中性粒细胞的渗出，进而减少心肌的梗死面积，抑制心肌细胞的损伤[17]。

3.3 姜黄素通过抑制凋亡途径减轻MIRI 细胞凋亡也是MIRI诱导心肌细胞损伤的关键。作为一种受遗传物质调控的程序性死亡，细胞凋亡途径主要包含受体途径和线粒体途径。心肌缺血再灌注时可促使凋亡相关因子、肿瘤坏死因子及与肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体等死亡受体大量生成，这些受体与相应配体作用后形成死亡信号复合体，进而诱导细胞凋亡[18]。线粒体与细胞的能量代谢密切相关，任何能影响线粒体内电子传递链及能量代谢的因素均可导致细胞损伤与凋亡，MIRI过程中伴随着大量氧自由基的产生，过量的氧自由基可促使细胞膜的流动性降低和通透性增加，进而激活凋亡信号途径[19]。

姜黄素可通过抑制细胞凋亡来保护心肌细胞，具体机制可能有以下几个方面：(1)姜黄素可抑制细胞色素C的释放，下调B淋巴细胞瘤2家族成员Beclin-1、Bnip3和c-Jun的表达[20-21]，抑制缺血期半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表达，阻断缺血再灌注损伤的关键途经——应激蛋白激酶信号途径，以减轻MIRI[12,22-23]；(2)酪氨酸蛋白激酶2/信号转导和转录激活因子3可特异性拮抗氧化应激诱导的细胞凋亡，此外，沉默信息调节因子1在细胞代谢和凋亡过程中也发挥着重要作用，而姜黄素可通过激活酪氨酸蛋白激酶2/信号转导和转录激活因子3通路、沉默信息调节因子1通路来抑制氧化应激和心肌细胞凋亡，减轻MIRI[24]；(3)Notch1可靶向调控微小RNA-449a，通过增加微小RNA-449a的表达，促进半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的生成，而姜黄素可通过沉默Notch1信号通路来抑制微小RNA-449a的表达，保护心肌细胞免受缺血再灌注诱导的损伤[25-26]；(4)姜黄素可显著抑制MIRI引起的心肌组织Toll样受体4、肿瘤坏死因子α信使RNA水平的升高[27]，降低心肌组织核因子κB蛋白和肿瘤坏死因子α蛋白的表达，抑制心肌细胞的凋亡[28]；(5)促凋亡蛋白B淋巴细胞瘤2相关X蛋白、细胞色素C、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶在MIRI诱导的细胞凋亡过程中也发挥着重要作用，姜黄素可通过激活磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶通路来抑制促凋亡蛋白的表达，并通过促进抗凋亡蛋白磷酸化蛋白激酶和B淋巴细胞瘤2的生成来保护受损的心肌细胞，减少心肌细胞的损伤和凋亡[29]；(6)姜黄素还可抑制糖原合成酶激酶3的活性，进一步阻止和延缓线粒体通透性转换孔的开放，保护心肌细胞[30]。综上，心肌细胞属于永久性细胞，一旦遭受损伤或破坏将永久性缺失，心肌缺血再灌注造成的心肌细胞凋亡也呈不可逆性损伤，传统中药姜黄素可通过不同的作用机制抑制心肌细胞凋亡，保护线粒体内电子链的传递及能量代谢过程，减轻心肌缺血再灌注所造成的危害。

内皮素1是一种较强的缩血管活性肽，在血管张力和血流分布的调控中发挥着重要作用。研究发现，姜黄素不仅具有抗氧化应激、抗炎症反应和抑制细胞凋亡的作用，还可在一定程度上抑制内皮素1的表达，其通过抑制内皮素1的表达来减轻缺血再灌注诱导的损伤，保护受损的心肌细胞，从而抑制MIRI的发生[31]。此外，细胞内Ca2+升高可诱发心肌组织的肥大和死亡，并通过促进代谢方式向无氧糖酵解转化来诱导H+的大量生成，H+又通过H+/Na+交换和Na+/Ca2+交换，导致细胞内Ca2+进一步增加[32-33]。姜黄素一方面能抑制由于Ca2+超载而引起的心肌损伤和缺血再灌注后无氧糖酵解的增加，另一方面还能有效减弱L型Ca2+通道激活引起的活性氧增加，减轻MIRI过程中氧化应激对心肌细胞的损伤[34-35]。

4 小 结

心肌组织缺血再灌注损伤是目前临床亟待解决的问题，预防和减轻MIRI已成为当今心血管研究领域的热点和重点。姜黄素能减轻MIRI，其机制可能与抗氧化应激、抗炎症反应、抗细胞凋亡以及抑制血管收缩等作用有关。