尼 达 尼 布 在 纤 维 化 疾 病 中 的 研 究 进 展▲

韦 鹏 周 磊 黎 雨 李殷康 覃财成 柳广南

(1 广西医科大学第八附属医院暨贵港市人民医院呼吸与危重症科，贵港市 537100，电子邮箱：weipenggy@163.com；2 湖南省胸科医院内镜中心，长沙市 410013；3 广西医科大学第二附属医院呼吸与危重症科，南宁市 530007)

【提要】 纤维化疾病是多种因素刺激所导致的慢性纤维增生性疾病，其发病机制尚未完全明确，发病率、致残率及病死率较高，而且目前有效的治疗方法有限，严重威胁患者的生命健康。尼达尼布是一种多重酪氨酸激酶抑制剂，在多种器官中具有抗纤维化作用，其作为新型的抗纤维化药物已在多个国家批准用于治疗特发性肺纤维化。本文就尼达尼布在纤维化疾病中的研究进展做一综述。

纤维化疾病是由多种因素刺激而引起的慢性增生性疾病，以成纤维化细胞过度增殖和胶原蛋白等细胞外基质沉积为病理特点[1]。目前纤维化疾病的发病机制尚未完全明确，人们对该类疾病的认识还存在不足。纤维化反应可引起多系统疾病，如系统性硬化症等，也可影响单个器官，如肺、肝、肾、心脏、膀胱纤维化等，人体任何一个器官都可能受到纤维化反应的影响[2]。纤维化是许多慢性疾病的关键阶段，可导致患者器官功能衰竭，甚至死亡。有研究显示，发达国家近45%的死亡可归因于慢性纤维增生性疾病[3]。

抗纤维化治疗依赖于人体内的促纤维化机制及疾病的特异性[4]。纤维化最重要的机制是肌成纤维细胞的活化，其可导致细胞外基质成分过度和持续的产生，这是瘢痕形成的基础[5]。目前研究认为转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在纤维化疾病进程中均起着重要作用[2-3，6-7]。尼达尼布(Nintedanib)是一种强效的多重酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor，TKR)抑制剂，可抑制涉及纤维化发病机制的多种信号传导受体，包括血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)在内的TKR，以及非酪氨酸激酶的Src家族[8-9]，在多种器官中均具有良好的抗纤维化作用。本文就近年来尼达尼布在纤维化疾病中的研究进展进行综述。

1 尼达尼布治疗肺纤维化

肺纤维化是以成纤维细胞异常增殖和细胞外基质沉积并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一类终末期肺疾病[10]。有研究表明，尼达尼布可抑制FGF和VEGF在肺纤维化患者原代人肺成纤维细胞中的促纤维化作用，并减少TGF-β诱导的胶原沉积[11]。Kim等[12]研究发现，使用尼达尼布干预的肺纤维化小鼠模型血液中的白细胞介素(interleukin，IL)-1β、TNF-α和CC趋化因子配体2[chemokine(C-C motif)ligand 2，CCL2]水平较采用聚六亚甲基胍磷酸酯诱导的肺纤维化小鼠模型显著降低，支气管肺泡灌洗液中总细胞和炎性细胞的数量也明显减少，同时尼达尼布可以明显减轻小鼠肺部组织纤维化的病理学表现[12]。

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是肺部纤维化疾病中最常见、最严重的类型，是一种来源不明的慢性、进行性和不可逆性疾病，其特征是正常的肺泡组织遭到破坏，被改变的细胞外基质所取代，导致肺通气减少，气体交换受阻，肺功能不可逆性下降，最终导致患者呼吸衰竭甚至死亡，其病程及临床表现不具有特异性，一经诊断，中位生存期仅为2～4年[13]。尼达尼布被证实能有效改善IPF患者的肺功能，降低IPF患者急性发作的频率，提高患者的生活质量[14-15]。一项关于尼达尼布治疗IPF患者疗效的Ⅱ期临床试验(TOMORROW试验)结果显示，口服尼达尼布(150 mg/次、2次/d)患者的用力肺活量下降速度较采用安慰剂治疗的对照组明显减缓，急性恶化的发生率也显著降低，生活质量明显改善[15]。为了进一步证实尼达尼布治疗IPF的效果，研究人员进行了INPULSIS试验，其中包括2项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2)[14]，这2项Ⅲ期试验共纳入来自24个国家的1 066名IPF患者，其结果显示，口服尼达尼布(150 mg/次、2次/d)能明显缓解IPF患者的用力肺活量年下降率，与TOMORROW试验[15]结果一致。此外，有研究发现尼达尼布治疗IPF的有效性与患者年龄、性别、种族无关[16]。在INPULSIS试验完成后，尼达尼布在美国、欧洲和日本被批准用于IPF患者的治疗，且因其优秀的抗纤维化性及安全性，尼达尼布在多个指南中被建议用于治疗IPF[17]。

2 尼达尼布治疗肝纤维化

肝纤维化是一种慢性、进行性疾病，是由肝炎病毒感染、滥用酒精、自身免疫失衡或肝功能障碍为主引起的代谢综合征，其发病率及病死率均较高[18]。肝纤维化的特征是肝细胞损伤和炎性细胞浸润，导致细胞外基质的异常积累和广泛的组织重塑[19]。活化的肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)是参与肝纤维化发生和发展的主要效应细胞[20]。在正常肝脏中，静息HSC将维生素A储存在脂滴中，但是肝损伤时，受损的肝细胞和炎性细胞会释放生长因子和促纤维化细胞因子，使HSC增殖、活化，诱导产生肌纤维母细胞和大量的细胞外基质，包括Ⅰ型胶原蛋白[20]。Öztük Akcora等[21]研究发现，与正常对照组小鼠相比，肝纤维化模型小鼠血液中的VEGFR、FGFR和PDGFR水平升高，而使用尼达尼布(5 mg/kg)腹膜内治疗后的肝纤维化模型小鼠血液中的VEGF、PDGF和FGF水平明显下降；同时，经尼达尼布干预后的肝纤维化模型小鼠体内金属蛋白酶组织抑制剂1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP1)、Ⅰ型胶原蛋白、纤连蛋白和结蛋白(HSC活化标记物)的表达水平也明显降低。研究发现，尼达尼布可通过抑制Notch信号传导途径来抑制急性肝损伤模型中的血管生成[21]，尼达尼布还可以抑制3T3成纤维细胞和原代人HSC中由PDGF和TGF-β诱导的胶原蛋白Ⅰ、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、PDGFR和TIMP1的表达[21]。此外，尼达尼布可以抑制TGF-β1刺激的整合素α5(integrin α5，ITGA5)在肝脏成纤维细胞中的表达，并减弱成纤维细胞的活性[22]。综上，尼达尼布能抑制肝纤维化模型小鼠肝脏中成纤维细胞和HSC的活化，以及肝内炎症和血管生成，减弱胶原蛋白的沉积，提示尼达尼布可能是肝纤维化的潜在治疗药物。

3 尼达尼布治疗肾纤维化

肾纤维化由反复的肾损伤引发，是肾脏在受到如感染、创伤、高血糖、循环障碍等多致病因素影响下的一种病理生理学改变，其特征主要是肾间质成纤维细胞的活化、增殖,以及细胞外基质沉积[23]。研究表明，多个细胞因子(TGF-β1、PDGF、FGF、VEGF等)和Src家族激酶在肾纤维化的发病机制中起着关键作用[9，24]。其中，FGFR1和FGFR2参与肾间质纤维化，调节肾小管上皮细胞和间质细胞转化为成纤维细胞[25]。PDGFR-β参与肾脏多种病理生理过程，包括细胞增殖和迁移、细胞外基质沉积和促炎因子的调节[26]。VEGF的持续刺激可加剧肾脏疾病的进展[27]。最近的一项研究表明，采用50 mg/kg尼达尼布干预的肾纤维化模型小鼠的肾脏损伤程度较模型组更小，纤维化程度更低，且肾脏中的α-SMA、Ⅰ型胶原蛋白和纤连蛋白的表达水平明显降低；此外，尼达尼布还可以抑制TGF-β1或PDGF诱导的肾成纤维细胞的活化和细胞外基质蛋白的表达[28]。既往研究也表明，尼达尼布干预可以降低肾纤维化模型小鼠肾脏中α-SMA、Ⅰ型胶原和纤连蛋白的表达，不仅能阻止细胞外基质的沉积，还使细胞外基质降低至正常水平[29]。这表明尼达尼布除了能延缓肾纤维化的进展外，还能够逆转已建立的肾纤维化。尼达尼布不仅可以减少单侧输尿管梗阻损伤引起的巨噬细胞浸润和促炎细胞因子(包括TNF-α、IL-6和IL-1β等)的产生，阻止TKR下游蛋白的磷酸化，还能阻断单侧输尿管梗阻损伤诱导的Src家族激酶(Src、Lyn和Lck等)的激活[28]。综上，尼达尼布可以通过阻断TKR、Src家族激酶和TGF-β的激活以及参与肾纤维发生的相关下游信号通路来防治肾纤维化。

4 尼达尼布治疗系统性硬化症

系统性硬化症是一种不明原因的，可累及皮肤和各种内脏的慢性纤维化结缔组织病，以成纤维细胞的持续活化为病理特征，导致细胞外基质过度释放和沉积[30]。系统性硬化症患者血液中TGF-β和PDGF的表达水平普遍上调，成纤维细胞异常活化[31]。研究发现，尼达尼布能抑制系统性硬化症患者肌成纤维细胞的增殖、迁移和分化，同时减少胶原蛋白的释放[29]。研究表明，皮肤纤维化小鼠模型表现为皮肤增厚、肌成纤维细胞分化和胶原沉积，而采用尼达尼布(50 mg/kg、2次/d)灌胃后，皮肤纤维化模型小鼠的皮肤厚度明显变薄，肌成纤维细胞计数及羟脯氨酸含量明显减少[29]。Fos相关的抗原-2转基因(Fra2转基因)模型小鼠主要表现为皮肤、心脏纤维化[32]。Huang等[32]研究发现，尼达尼布能减轻Fra2转基因模型小鼠的肺、皮肤和心肌的纤维化，并阻断肌成纤维细胞的分化。同时，尼达尼布还可以抑制肺动脉高压伴肺血管平滑肌细胞的增殖，防止血管壁增厚和肺动脉腔阻塞，减少微血管内皮细胞凋亡所导致的微血管病变[32]。

5 小 结

组织纤维化过程通常以成纤维细胞活化和增殖、炎症细胞浸润和广泛的组织重塑为病理特征，目前已有大量研究证实酪氨酸激酶和Src家族激酶在组织纤维化中具有重要作用。尼达尼布是一种多重酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制涉及纤维化的多个TKR及Src家族激酶受体。多项体外试验、动物试验和临床试验的研究结果均提示尼达尼布能不同程度地预防和逆转组织纤维化，而且尼达尼布已在多个国家被批准用于治疗IPF，有望成为更多纤维化疾病的潜在治疗药物。