长期应用质子泵抑制药与胃癌的关联性研究进展

伊春芳

(辽宁中医药大学附属医院药学部，沈阳 110032)

胃癌是最常见的恶性实体瘤之一，是癌症相关死亡的第三大原因[1]。其重要危险因素包括男性老年、种族、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染、饮食因素、抽烟和家族史等。就胃因素而言，萎缩性胃炎和肠上皮化生被证实是癌前病变[2]。韩国的一项研究表明，与对照组相比，肠上皮化生的受试者患有胃癌的风险增加10倍以上[3]。质子泵抑制药(proton pump inhibitor，PPIs)是目前最有效的酸抑制剂，广泛用于各种酸相关性疾病的治疗。然而，长期使用PPI的潜在不良反应逐渐突出，包括艰难梭菌感染、肺炎、骨折、痴呆和慢性肾病和小肠细菌过度生长等[4]。流行病学研究表明，长期应用PPI与胃肠道肿瘤的发生呈正相关。因此有专家表明应定期重新评估长期使用PPI的剂量，并且需要确定尽可能小的有效剂量[5]。PPIs对萎缩性胃炎或肠上皮化生等癌前病变的影响尚不完全明确，因此需要进行全面研究。笔者在本文关注PPIs在胃黏膜病变中可能的作用机制和相关临床研究，简述PPI的长期使用与相关胃恶性肿瘤发展的影响。

1 PPI的药理作用

PPI为酸诱导活化的前体药物，其主要结构由一个吡啶环和一个苯并咪唑环及各种类型支链组成。由于PPI为弱碱化合物，其一级pKa在3.8～4.9，因此可以迅速穿透胃壁细胞膜，选择性地在胃壁细胞分泌小管中(pH值约为1)聚集。这种酸空间依赖性是PPI发挥治疗作用的第一个重要特性，可以使PPI在分泌小管中的浓度比在血液中的浓度高约1000倍[6]。第二个重要步骤是PPI从累积的前体药物到活化物质的酸依赖性转化过程，即通过与分泌小管膜上质子泵上的氢离子(H+)相结合，结合后PPI失去膜穿透性，在高酸的环境下转化为亚磺酸或亚磺酰胺，亚磺酰胺再与质子泵中α-亚基中的一个或多个半胱氨酸分子的SH残基共价结合形成二硫键，从而不可逆抑制质子泵的酸分泌功能，阻断胃酸分泌的最后步骤。由于共价结合，其抑酸作用持续时间比血浆半衰期长得多。

有研究表明，胃壁细胞中25%的质子泵将在24 h内被新合成的泵取代[7]，新质子泵产生后，胃壁细胞才能恢复泌酸功能，因此这也是PPI抑酸作用强、时间长的原因。即使在长期连续给药后，其酸抑制作用也不会降低，这与H2受体拮抗剂(H2RA)不同。由于所有目前可用的PPI具有相同的分子结构，因此PPI类药物都具有相似的药理学特征。此外，PPI不但可以抑制基础胃酸的分泌，对于乙酰胆碱、组胺及胃泌素等刺激产生的胃酸也有良好的抑制作用。

2 PPI的长期应用与胃癌发生的可能作用机制

目前，长期应用PPI 与胃癌发生的关联，研究者比较认可的机制是PPI通过胃酸的分泌减少介导的高胃泌素血症[8]。胃泌素是一种多功能的多肽激素，主要由胃窦和上段小肠黏膜G细胞分泌产生，既可以直接作用于胃壁细胞刺激产生胃酸，也可以通过刺激肠嗜铬样(enterochromaffin-like，ECL)细胞分泌组胺间接促进胃酸分泌，还可以促进细胞生长[9]。PPI通过降低胃酸分泌、升高胃内pH值，对G细胞产生负反馈作用，从而增加血浆胃泌素浓度。由于ECL表面高度表达胆囊收缩素-2(cholecystokinin-2，CCK-2)受体，而该受体是胃泌素的靶细胞，因此高胃泌素会刺激ECL的增殖，造成胃底黏膜ECL数量的增加，并且可能造成胃神经内分泌肿瘤(neuroendcrine tumors，NETs)的形成[10]。生长抑素介导的胃泌素释放对胃窦G细胞的负反馈作用也经常被长期使用PPI和其他抗酸药引起的胃酸过少所抑制，从而导致高胃泌素血症和胃黏膜或ECL细胞增生[11]。李聪等[12]在研究短期和长期使用埃索美拉唑对大鼠胃黏膜的影响中发现，埃索美拉唑不但通过GAS对胃黏膜产生影响，并呈一定的时间和剂量依赖性，短期用药主要影响ECL细胞增殖，长期使用还会影响壁细胞增生，大剂量应用可能导致胃主细胞和D细胞减少。LUNDELL等[8]进行一项系统回顾性研究中，纳入1920例长期服用PPI 的患者，结果表明，长期(>3年)使用PPI者，其平均胃泌素水平上升到1～3倍正常上限，并怀疑胃泌素的升高在胃癌发展中起促进作用[13-15]。

目前胃类癌肿瘤分为3型[16]，1型为伴有高泌素血症，生物学特性良好，很少侵入胃壁或转移到远处器官；2型为伴有多发性内分泌腺瘤，3型为不伴有高泌素血症，通常为恶性[17-18]。有研究发现高级别慢性萎缩性胃炎患者血浆中胃泌素浓度增加，偶尔会出现1型胃神经内分泌肿瘤[19-20]，但这种类癌的风险很低，一项研究[21]表明接受不同剂量埃索美拉唑治疗1326例患者，随访6～12个月进行连续胃活检，5%～12%患者在最终活检中检测到单个、线性或小结节性增生。然而没有ECL细胞发育不良，类癌或瘤形成的情况。而基于对实验动物进行的研究，发现长期PPI给药至少在啮齿动物中发展伴随高胃泌素血症的胃神经内分泌肿瘤[22]。第二个可能机制为在高胃泌素条件下，如慢性萎缩性胃炎或长期使用PPI时，胃泌素本身对泌酸黏膜以及ECL细胞具有营养作用[23]。一项动物研究表明，对Hp感染的蒙古沙鼠进行高盐饮食可显著增加血清胃泌素水平和黏膜炎症，而这种现象可通过使用胃泌素拮抗剂得到改善[24]。

3 长期使用PPI与胃癌发展的关联性证据

CHEUNG等[25]研究表明，在接受根除治疗的Hp感染患者中，PPI的使用与胃癌呈正相关。该研究纳入63 000例成人Hp感染患者，患者接受基于克拉霉素的三联疗法。为消除原发性偏倚，在研究前6个月或Hp根除治疗后12个月内被诊断胃癌患者排除。此外，尽量减少Hp诱导胃癌发生的影响，仅招募成功接受根除治疗的患者。结果提示PPI的使用显著增加患胃癌的风险。且PPI与胃癌之间的正相关性提示与剂量和持续时间呈依赖关系。这项研究具有重要意义，因为它证明长期使用PPI后胃癌的风险增加，即使在成功根除Hp后也是如此。

TRAN-DUY等[26]对三项观察性研究的系统评价显示，PPIs与胃癌风险增加有关[OR=1.43，95%CI(1.23，1.66)]，但当根据PPI使用的持续时间(<1年，1年和>3年)研究PPI的影响时，观察到不一致的结果。如果仅将PPI使用<1年的患者与非PPI使用者进行比较，则OR=1.76，95%CI(1.24，2.52)。而使用PPI 1年患者无统计学上显著相关性[OR=1.31，95%CI( 0.79，2.19)]，但使用PPI>3年患者风险最大[OR=2.45，95%CI(1.41，2.45)]。因此认为PPI 可在短期内使用；当使用时间超过3年时，尤其PPIs和Hp感染协同时，会增加胃癌风险。

CHEUNG等[25]还进行一项全区域的回顾性队列研究，旨在分析Hp根除患者中使用PPI与胃癌的关系。结果表明，PPI的使用(定义为至少每周使用)与胃癌风险增加相关[HR=2.44，95%CI(1.42，4.20)]。与未使用PPI组比较，PPI使用组胃癌风险随着使用频率(每周间断使用HR=2.43，每日规律使用HR=4.55)和持续时间(1年HR=5.04，2年HR=6.65，3年HR=8.34)的增加而上升。

日本的一项研究将3年间接受内镜检查时发现胃黏膜黑斑64例患者纳入研究，将黑斑的内镜检查结果定义为胃黏膜中的黑色素沉着[27]。结果64例黑斑患者中正在服用PPIs 44例(68.8%)。所有黑斑仅在胃底腺区域被识别。41例(64.1%)有多个(>10个)黑斑。这些黑斑根据部位分为两种不同的类型：扁平黏膜和胃底腺息肉。病理学上，胃壁细胞突起，胃底腺囊肿和胃底腺囊肿中褐色色素沉着分别为26例(76.5%)，23例(67.6%)和6例(17.6%)。而这种黑斑被认为可能是PPI诱导的新型胃癌的一种。

3.1PPI对不同亚组胃癌的影响 在7项研究的荟萃分析中，WAN等[28]发现PPI导致胃癌的风险在亚洲人中比白人更为显著[OR=2.44，95%CI(1.89，3.00)；OR=1.86，95%CI(0.54，3.18)]。PPIs对胃癌的影响也是位点特异性的，非贲门癌的风险高于贲门胃癌[OR=2.45，95%CI(1.44，3.45)；OR=1.64，95%CI(0.23，3.51)]。

在瑞典的全国性研究[29]中，PPI的风险在男性[SIR=3.65，95%CI(3.45，3.85)]和女性[SIR=3.07，95%CI(2.87，3.28)]之间相似。与非PPI使用者[SIR=22.76，95%CI(15.94，31.52)]相比，PPI使用者风险最高年龄范围为<40岁，70岁以下PPI使用者风险最低，说明PPI风险在年轻人群中最为明显。可能原因包括与肥胖相关的萎缩性胃炎患病率增加[30]以及年轻人群中胃癌发生发展的加速(家族史阳性的可能性更高[31])，因此增加对PPI潜在致癌作用的易感性。该项研究还进行了PPI不同适应证的分层分析[29]，其中Hp阳性者[SIR=9.76，95%CI( 8.87，10.71)]的风险远大于Hp阴性者[SIR=2.91，95%CI(2.78，3.05)]。在PPI的常见适应证中，消化性溃疡(peptic ulcer disease,PUD)患者风险最高[SIR=8.75，95%CI(8.12，9.41)]，而胃十二指肠炎[SIR=3.68，95%CI(3.31，4.09)]、消化不良[SIR=3.07，95%CI(2.58，3.63)]和胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)患者[SIR=3.04，95%CI(2.80，3.31)]的风险相似。

3.2不同PPI对胃癌风险的影响 动物研究表明，长效PPIs可能会产生更高的胃肿瘤风险，因为在更高浓度-时间条件下全身暴露更多，从而导致胃泌素刺激更多[32-33]。然而，荟萃分析结果表明，不同的PPI可以基于效力互换使用，这种效力反映在24 h内pH值>4的百分比时间(奥美拉唑30 mg相当于兰索拉唑30 mg、埃索美拉唑20 mg和雷贝拉唑20 mg)[34]。

美国食品药品管理局(FDA)对61 864例PPI使用者进行长期随访研究发现，不同的年龄、性别、Hp治疗、累积PPI使用量和PPI使用总年数，泮托拉唑(长效PPI)和其他短效PPI的胃癌风险相当[奥美拉唑，埃索美拉唑，兰索拉唑或雷贝拉唑的任意组合；HR=0.68，95%CI(0.24，1.93)]。尽管每日两次PPI抑制胃酸产生的持续时间比每日一次剂量时间长[34]。

虽然一些研究表明长期使用PPI与胃癌风险之间存在显著关系。然而，由于研究设计的局限性和遗漏的主要混杂变量，目前结论还不能确定。此外，还存在冲突的数据，例如，尽管美国是最常见和长期使用的国家之一，但胃癌的发病率相对较低[35]。因此，需要更有力的证据，包括精心设计的大规模前瞻性研究，以支持长期PPI使用与胃癌之间的潜在关联。

3.3PPI对胃癌细胞的抑制作用 PPI在胃癌中具有双重效应，除了长期应用可能导致胃癌发生外，在一定程度上也会对胃癌细胞产生抑制作用，进而影响胃癌发展。首先，肿瘤微环境通常发生酸度变化，如实体瘤中，细胞外pH值为酸性，细胞内pH值为中性至碱性，而正常组织中微环境pH值通常保持碱性。这种现象导致碱性较低的细胞毒性药物在细胞内浓度降低，例如顺铂、氟尿嘧啶、长春新碱或多柔比星[36]。而PPI通过抑制肿瘤细胞的液泡型ATP酶(V-ATPase)，碱化肿瘤微环境并在细胞内靶标中保留弱碱性细胞毒性药物，从而有助于克服肿瘤细胞的耐药性并增强对细胞毒性药物的化学敏感性[37]。

其次，PPI对癌细胞干性的调节起一定作用。由于癌症干细胞(cancer stem cell，CSC)在化学抗药性的发展以及癌症转移中起着关键作用[38]，而ATP结合盒(adenosine triphosphate-binding cassette，ABC)转运蛋白的几种家族蛋白，例如P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance-associated protein-1，MRP-1)、肺部耐药相关蛋白(lung resitance-related protein，LRP)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)在CSC中高度表达，并通过增强药物外排泵的活性来促进MDR[39]。PPI可通过修饰厌氧糖酵解和ABC转运蛋白来降低固体癌细胞的化学耐药性[40]。

PPI调制蛋白酪氨酸磷酸酶1(scr-homology domain 2-containing protein tyrosine phosphatase-1，SHP-1)/信号转导和转录激活因子3(singnal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信号轴是其抑制胃癌进展的另一重要原因。由于磷酸化的STAT3通过上调胃癌细胞中相关的靶基因(如波形蛋白和存活蛋白)从而诱导上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[41-43]，还可以激活周围的免疫细胞，以调节有利于癌细胞存活的各种免疫反应。因此，STAT3可能是抑制胃癌侵袭的主要靶标。SHP-1可作为STAT3活性的有效抑制剂，诱导STAT3去磷酸化。最新研究证明PPI可以剂量依赖的方式有效地诱导SHP-1并下调胃癌细胞中磷酸化的STAT3水平，从而在抑制胃癌的进展中起作用[44]。

4 PPI在临床实践中使用的建议

某些临床情况可能需要长期使用PPI，如阿司匹林/ 非甾体抗炎药(nonsterodial antiinflammatory drugs，NSAID)相关上消化道出血，对于高风险的个体应长期给予PPI[45]。巴雷特(Barrett)食管是另一种建议长期使用PPI的疾病[46]。如果需要长期使用PPI，建议对Hp进行检测并根除，以防止胃萎缩的发展，从而降低胃癌的风险[47]。还有人建议将非空腹嗜铬粒蛋白A用作长期PPI使用者的血清学标志物，以监测ECL细胞增生的程度[48]。此外，由于约1/4的PPI使用者胃泌素水平为200～400 pg·mL-1，因此认为通过监测胃泌素水平有可能识别出胃癌的高风险患者。且这种监测还可以为前瞻性研究提供良好的生物标志物，以及鉴定可能受益于PPI剂量减小或使用替代方法的患者[49]。

尽管PPI具有潜在的有害作用，但迄今为止仍是治疗PUD、GERD和预防阿司匹林/ NSAID相关上消化道出血的最有效疗法。因此应该促进合理使用PPI，以尽量减少与长期使用相关的任何潜在副作用，而不是非理性避免使用。总之，医生应该在有限的治疗期内考虑PPI的最小有效剂量，特别是对于非侵袭性GERD和非溃疡性消化不良。