1例奥美拉唑致喹硫平血药浓度异常升高的药学监护

杜志强，张忠东

(南京医科大学附属无锡精神卫生中心药学部，无锡 214151)

奥美拉唑是质子泵抑制药，口服后迅速吸收，并特异性地分布于胃黏膜壁细胞的分泌小管中，经氢离子(H+)催化重排为活性物质，抑制胃酸分泌的最后环节[1]，主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征[2]。喹硫平是一种非典型抗精神病药物，可用于精神分裂症、急性躁狂、双相抑郁及双相障碍的维持治疗等[3]。我院临床药师发现1例奥美拉唑肠溶胶囊致喹硫平血药浓度异常升高。笔者结合药学知识、药学技术手段与现有资料对该案例进行初步探讨。

1 病例介绍

患者，男，45岁。因“缓起胡言乱语、疑人害己、懒散11年余，加重3个月”，于2019年2月13日入我院精神科住院治疗。入院诊断：未定型分裂症。既往诊断：2013年11月在外院诊断“反流性食管炎”，予以奥美拉唑肠溶胶囊40 mg，qd、莫沙比利5 mg，tid，病情近期较平稳。入院体检：身高170 cm，体质量80 kg，体温 36.5 ℃，呼吸16次·min-1，血压 120/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率82次·min-1。精神检查：意识清，定向力完整，接触主动，未查及幻觉妄想，自我感觉好，情感易激惹，无自知力。简明精神病评定量表(brief psychiatric rating scale，BPRS)评分28分，临床疗效总评量表(clinical global impression，CGI)中，病情严重程度(severty of illness，SI)为7分，疗效总评(global improvement，GI)为4分。患者家属告知入院前患者口服丙戊酸钠片0.2 g，每日3次，富马酸喹硫平片0.4 g，每日晚上1次，口服奥美拉唑肠溶胶囊20 mg，每日晚上1次，治疗1个月余。

2 主要治疗经过与药学监护

2019年2月13日入院时进行尿常规、大便常规、肝肾功能、心肌酶谱、血脂测定、糖代谢、电解质、风湿免疫全套、肿瘤标志物、血型、免疫检查、性激素检查、骨密度检查均正常；甲状腺功能、肝炎系列测定、梅毒筛查、人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体均为阴性；心电图提示窦性心动过速，心率114次·min-1，患者无不适；脑诱发电位提示轻度认知功能损伤，感觉门控功能未见明显异常；腹部彩超提示脂肪肝、胆囊息肉，胰腺、脾脏未见明显异常；血细胞分析：嗜酸性粒细胞百分率0.4%、血红蛋白115 g·L-1、平均血红蛋白浓度318 g·L-1、平均血小板体积8.7 fL、中性粒细胞数8.60×109·L-1、血小板压积0.360%、血小板计数413×109·L-1、红细胞3.88×1012·L-1、白细胞12.62×109·L-1，患者无咳嗽、咯痰及皮肤感染等体征。入院后予以口服丙戊酸钠片(湖南省湘中制药有限公司，批号：181227)0.2 g，tid，稳定情绪治疗，口服富马酸喹硫平片(湖南洞庭药业股份有限公司，批号：B181262)0.4 g，每日晚上1次控制精神症状，口服盐酸维拉帕米片(江苏瑞年前进制药有限公司，批号：1808031)40 mg，每日3次，治疗窦性心动过速，口服奥美拉唑肠溶胶囊(上海信谊万象药业股份有限公司，批号：56181105)20 mg，每日晚上1次缓解胃部不适，口服八珍颗粒(宁波立华制药有限公司，批号：180907)3.5 g，tid，协助升高血红蛋白。

2019年2月14日，对患者进行药学监护，第2天采取患者服药前血液样本，采用高效液相色谱法进行血药浓度监测，发现喹硫平血药浓度结果为800 ng·mL-1(治疗参考浓度范围为100～500 ng·mL-1，实验室警戒值为1000 ng·mL-1 [4])，高于治疗参考浓度范围而未超过警戒浓度，患者除窦性心动过速外无任何不适。药师经过详细分析，考虑患者心电图提示窦性心动过速，怀疑可能是喹硫平血药浓度过高导致的不良反应，需密切监护，同时继续予以维拉帕米对症治疗。

2019年3月15日，在相同时间采血，以相同的检测方法检测患者喹硫平血药浓度为708.9 ng·mL-1，仍然高于治疗参考浓度范围，患者服用维拉帕米后，心电图显示恢复正常，药师通过药学查房和文献检索，分析患者有可能是对喹硫平不敏感，体内代谢较慢；同时服用奥美拉唑后与喹硫平产生相互作用导致喹硫平血药浓度升高，考虑患者目前无胃部不适，建议医生停用奥美拉唑，同时检测患者奥美拉唑的相关代谢基因CYP2C19、CYP3A4，以及喹硫平的主要代谢基因CYP3A4。

2019年3月23日，患者停用奥美拉唑，其他药物治疗维持不变，2019年3月28日喹硫平血药浓度降为247.3 ng·mL-1，恢复到治疗参考浓度范围内。检测患者CYP2C19、CYP3A4酶的SNP，显示CYP2C19为正常代谢型；CYP3A4酶为非表达型，代谢活性低。患者2019年3月27日BPRS为20，CGI中，SI为6分，GI为3分，病情好转；患者于2019年3月29日出院。出院后于2019年4月17日随访，病情稳定，无不适，未再服用奥美拉唑类药物。

3 讨论

喹硫平作为一种新型抗精神病药物，主要作用于5-羟色胺2型(5-HT2)受体、多巴胺D1、D2以及D4受体，对组胺1型(H1)受体和肾上腺素能α1受体同样具有较高的亲和力[5]。但该药能阻断α1受体，可引起镇静和血管扩张，如果喹硫平血药浓度过高，药物在体内蓄积，可能会出现直立性低血压、头晕等不良反应，更可能会导致严重不良反应的发生。

本例已经排除采血时间，服药依从性，吸烟等影响，检测结果可靠性的干扰因素。发现患者其他治疗不变，入院前及入院后期间，均联合使用奥美拉唑与喹硫平治疗，导致喹硫平血药浓度明显高于治疗参考浓度范围，而停用奥美拉唑1周后，血药浓度明显下降，故判定喹硫平血药浓度异常升高很可能是联合使用奥美拉唑肠溶胶囊引起。笔者认为可能是由以下原因造成：①说明书中显示奥美拉唑可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除，而喹硫平主要经过肝脏代谢，两者合用可延缓喹硫平消除，使喹硫平血药浓度升高；②奥美拉唑可升高胃肠道pH值，可能使弱碱性喹硫平解离较少，加之喹硫平的血浆蛋白结合率较高(可达83%)，造成喹硫平吸收增加，从而其血药浓度升高；③2017欧洲神经精神药理学与药物精神病学协会(Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie and Pharmakopsychiatrie，AGNP)共识指南中显示喹硫平主要经CYP3A4酶代谢，喹硫平CYP3A4酶为非表达型，代谢活性低，使得喹硫平血药浓度升高；奥美拉唑在肝脏中经CYP2C19和CYP3A4代谢，且是CYP2C19酶的抑制剂，能抑制本身经CYP2C19酶代谢，更多经过CYP3A4酶代谢，两者联用存在竞争CYP3A4酶，进一步导致喹硫平血药浓度升高。同时，患者入院后心电图检测为窦性心动过速，考虑患者入院前联合使用奥美拉唑与喹硫平，查阅说明书发现窦性心动过速是喹硫平的不良反应之一，怀疑可能是喹硫平血药浓度过高引起。

目前大量研究表明，喹硫平对精神分裂症患者的阳性症状及阴性症状均有良好的疗效，且不良反应发生率低，并能够改善患者的认知功能[6-7]，所以该药作为抗精神分裂症治疗的首选药物，在许多国家得到广泛应用。十二指肠溃疡是消化系统的常见病和多发病，奥美拉唑是临床上抗消化性溃疡的首选药物。通过本例药学监护，临床药师提示，在精神科患者中，喹硫平与奥美拉唑合用的情况时有发生，应引起重视。