多囊卵巢综合征不孕患者胰岛素抵抗治疗的研究进展

徐莉莉，李漪，朱珺熙

(安顺市人民医院生殖医学科，贵州 安顺 561000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是以月经紊乱、不孕、肥胖、痤疮等为主要表现的一类临床综合征，多发于女性育龄期。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)对PCOS的发生具有重要影响。Ovalle和Azziz[1]指出，50%～70%的PCOS患者伴有IR和继发的高胰岛素血症。子宫内膜长期在雌激素和胰岛素的刺激下容易发生异常增生，导致PCOS患者的妊娠率显著降低，引发不孕[2]。因此，治疗IR对提升PCOS不孕患者的妊娠率具有重要意义。IR的发生机制十分复杂，通常与肥胖、代谢异常、基因表达、微量元素缺乏、瘦素抵抗等有关[3-5]。因此，降低体重、改善糖脂代谢、补充微量元素等均有利于改善患者的IR。长期科学的运动、控制饮食有利于改善PCOS不孕患者的内分泌功能，进而降低患者体重，改善其代谢状况。在IR的药物治疗中，胰岛素增敏剂的应用最为广泛，可通过提升动物外周组织对胰岛素的灵敏度来改善PCOS病情[6]。近年来，中医疗法在PCOS不孕的治疗中也取得了较大进展，中药方剂、调周疗法、电针、针灸等均有应用。虽然中医疗法的作用机制尚未完全明确，但相关报告已经证实，中医疗法有利于调节PCOS不孕患者的性激素水平，促进其排卵以助孕[7-8]。现就PCOS不孕患者IR治疗的研究进展予以综述。

1 饮食运动疗法

肥胖与PCOS患者的IR密切相关，肥胖可通过提升几丁质酶-3样蛋白-1水平、雄性激素水平以及影响胰岛分泌功能、介导脂肪组织炎症等途径导致IR的发生[9-11]。因此，通过运动饮食疗法改善PCOS不孕患者的肥胖症状，对改善IR具有重要意义。李晶等[12]进行的动物实验表明，高脂饮食可促进动物内脂素表达，而有氧运动有利于下调内脂素表达，纠正脂肪代谢紊乱，进而改善IR。可见，低脂饮食、有氧运动是运动饮食疗法的重要内容。研究表明，营养与运动干预有助于改善肥胖型PCOS不孕患者的代谢异常状态，提高其临床妊娠率[13]。饮食干预应根据PCOS不孕患者的个体状况控制糖类、蛋白质、脂肪的摄入，适当增加谷类、豆类及新鲜蔬果的摄入，并坚持规律用餐、少食多餐的原则；有氧运动则以慢跑、游泳、健身操为主，并可循序渐进地提升运动量。Zuliani等[14]报道指出，饮食干预与多组份的抗阻训练结合可缓解肥胖患者机体内的炎症反应，改善IR。可见，抗阻训练与有氧运动结合可能会提升肥胖型PCOS不孕患者的干预效果，但目前相关报道较少，还需大量研究加以证实。

2 西药疗法

2.1吡格列酮 吡格列酮为胰岛素增敏剂，属于噻唑烷二酮药物。噻唑烷二酮药物可作用于人体过氧化物酶体增殖物激活受体γ，提升外周靶细胞(脂肪细胞、肝细胞和骨骼肌细胞等)对胰岛素的灵敏度，进而改善IR。动物实验表明，吡格列酮可扩增脂肪组织，抑制炎症介质的表达，进而改善大鼠的IR；此外，IR的发生还与血清淀粉样蛋白A、视黄醛结合蛋白4及FIZZ1(found in inflammatory zone 1)关系密切，而吡格列酮可下调上述三种指标水平，进而控制IR大鼠的病情[15-17]。近年来，吡格列酮已广泛用于PCOS不孕的治疗，其疗效优于同属于噻唑烷二酮的罗格列酮，可更有效地回调黄体生成素、睾酮和卵泡刺激素等激素水平，改善IR，增加卵泡数目，继而显著提高患者的妊娠率[18]。此外，IR与腹部肥胖还会刺激雄性激素的生成，进而抑制雌性激素的表达，这种雄性激素水平的升高可加重腹部肥胖与炎症反应程度，进一步导致PCOS不孕患者的病情呈恶性循环式发展，而吡格列酮在提升患者胰岛素灵敏度的同时还可抑制炎症反应，进而有效阻碍PCOS不孕的进展[19]。

2.2二甲双胍 糖代谢异常对PCOS患者IR的发生、发展有重要影响，二甲双胍作为双胍类降糖药，可抑制生物体内肝糖原的合成，阻碍糖原分解及糖异生。同时，二甲双胍还属于胰岛素增敏剂，可促进生物体内胰岛素与相应受体结合，提升外周组织对葡萄糖的利用率，进而改善IR。由脂肪代谢相关基因诱导的内分泌失调也是造成IR发生、发展的重要原因，秦凤等[20]进行的动物实验发现，二甲双胍可通过调节脂肪代谢相关基因的表达，改善大鼠的IR。此外，二甲双胍还可通过调节PCOS不孕患者的抗米勒管激素和抑制素B水平，提高患者的临床妊娠率[21]。目前，二甲双胍已成为治疗PCOS不孕患者的主要药物之一，多与吡格列酮联合应用，在不影响安全性的前提下，联合用药的疗效优于单纯应用其中一种药物[22-23]。原因可能为二甲双胍与吡格列酮均能改善PCOS不孕患者的糖脂代谢，缓解炎症反应，调节激素水平，但两者的作用机制存在较大差异，因此联合用药能起到相辅相成的作用，进而更有效地改善IR，提升患者的妊娠率。

2.3他汀类药物 脂代谢异常已被证实是影响PCOS 患者IR发生、发展的重要原因[24]。而他汀类药物是目前公认的全面且有效的降脂药物，能抑制生物体内胆固醇合成限速酶，阻碍胆固醇的合成，并通过机体的反馈机制刺激低密度脂蛋白受体的释放，进而调节血脂水平。相关研究表明，与单纯应用二甲双胍相比，辛伐他汀联合二甲双胍可更有效地改善PCOS不孕患者的性激素水平、卵巢体积以及卵泡数目，进一步提升患者的妊娠率[25-26]。可见，对于伴有脂代谢异常的PCOS不孕患者，加用他汀类药物有助于提升治疗效益。但他汀类药物具体通过何种机制改善PCOS不孕患者的症状，提高妊娠率，还需进一步大样本、长时间的研究证实。

2.4其他 除吡格列酮、二甲双胍、他汀类药物等外，艾塞那肽、维生素D等也是近年常用的PCOS不孕治疗药物。其中，艾塞那肽是胰高血糖素样肽1类似物，为人工合成药品。动物实验表明，艾塞那肽可改善大鼠胰岛β细胞的分泌功能，调节大鼠炎症因子水平，纠正糖脂代谢异常，还可改善胰岛的超微结构[27-28]。由此可见，艾塞那肽能通过多种途径改善PCOS不孕患者的IR、控制PCOS病情，进而提升患者的妊娠率，未来可能会成为治疗PCOS不孕的基本药物。另外，短期应用艾塞那肽即可显著降低肥胖型PCOS不孕患者的体重，改善患者的月经周期与IR，进而提升患者的临床妊娠率[29]。因此，艾塞那肽可用于PCOS不孕患者的初诊治疗，以尽快控制病情，为未来的治疗打下基础。维生素D缺乏是PCOS不孕患者的常见表现，Kumar等[30]研究表明，缺乏维生素D可加重PCOS患者代谢异常，进而加重患者的IR程度。此外，维生素D缺乏与个体代谢综合征、糖尿病、IR的发生也密切相关[31]。因此，补充维生素D有助于改善PCOS不孕患者的IR，可能对提升患者临床妊娠率有一定积极意义，但这一推论还需要相关研究加以证实。

3 中医疗法

3.1中药方剂辨证治疗 中医学中，PCOS归属于“不孕”“闭经”“月经后期”等范畴，其病机为脏腑失调、气血失调，导致痰瘀壅塞胞宫，引发生殖功能障碍。中医治疗PCOS不孕，应根据患者中医证型选择具有相应功效的方剂，并根据患者证候进行加减辨证治疗。

肾虚血瘀证是PCOS的常见中医证型，以肾虚为本，血瘀痰阻为标，患者肾虚导致气血失调，水湿运化受阻遂化为痰，痰湿血瘀壅塞胞脉，引发不孕及IR。而补肾活血化痰汤配方为紫石英、鹿角片、白芍、赤芍、丹参、当归、菟丝子、熟地黄、皂角刺、苍术、五灵脂、香附、红花与山茱萸，诸药合用可奏补肾温阳、活血化痰之效。相关研究表明，补肾活血化痰汤治疗PCOS肾虚血瘀证可有效改善患者的性激素水平与IR指数，提高患者的妊娠率[32]。

PCOS脾虚痰湿证的病机是患者饮食失宜、劳倦忧思过度，导致脾气受损，脾失健运，继而造成痰湿内生，阻滞冲任胞脉。治疗PCOS脾虚痰湿证可选用具有燥湿健脾、软坚涤痰之效的方剂，如丁春丽等[33]自拟的参芪调体汤。

人体中肾主封藏，肝主疏泄，PCOS肾虚肝郁证的病机为肾不封藏，肝失疏泄，导致天癸受制，冲任难以相资，使得患者氤氲期阴阳难以转化，遂发闭经、不孕。归逍方为妇科名方剂，配方为白芍、熟地黄、茯苓、白术、山药、枸杞子、当归、菟丝子、山茱萸、杜仲、薄荷、柴胡、甘草与煨姜，具有补肾疏肝、调养精血的功效。归逍方的使用有助于调节PCOS不孕肾虚肝郁证患者的性激素水平，改善患者多毛、闭经、痤疮等症状，治疗价值较高[34]。

痰源于肾而动于脾，人体的脾肾阳气亏损，会导致气血、水液输布异常，水液阻滞日久则生痰，气血不畅则滞而成瘀，痰瘀互结阻滞冲任、胞脉，则致月经不调、排卵无力，此为PCOS不孕痰瘀互结证的病机所在。痰瘀互结证的治疗原则为活血化瘀、祛痰散结。付静等[35]运用开郁二陈汤(配方为苍术、茯苓、川芎、香附、青皮、半夏、木香、莪术、槟榔、甘草与陈皮)合桂枝茯苓丸(配方为桂枝、茯苓、赤芍、桃仁与牡丹皮)治疗痰瘀互结证，结果显示可有效改善患者的IR，提高患者的排卵率与妊娠率。

目前，中药方剂在PCOS不孕中的治疗仍处于初期研究阶段，其长期使用的安全性及整体获益仍需要未来大样本、长时间的研究加以验证。

3.2调周疗法 调周疗法是指根据女性月经周期的阴阳消长规律进行分期用药，达到调理脏腑、调节经血的效果。近年来，在PCOS不孕治疗中应用最为广泛的是补肾调周疗法。补肾调周疗法主张将患者的月经周期划分为7个阶段，其中经后期分为3个阶段(即初期、中期和末期)，初期重滋阴养血、以阴助阳，中期重滋阴养血、辅以助阳，末期则阴阳并重、滋阴助阳，整体的治疗原则为滋阴扶阳，促进阳消阴长；经间排卵期以补肾助阳为主，同时佐调气血；经前期应补肾助阳，同时维持阴长；经前后期重补肾助阳，同时根据患者具体情况进行疏肝、理气、健脾、养血；行经期重补肾助阳、引血调经[36-37]。补肾调周疗法可有效恢复PCOS不孕患者天癸、肾脏、冲任及胞宫的正常功能，改善患者内分泌及IR，促进患者排卵以助孕。但补肾调周疗法同样处于初期研究阶段，其具体的机制及整体获益也尚未明确，需进一步研究验证。

3.3针灸 任脉为阴脉之海，起于胞中，主胞胎，与女性月经、生殖功能等联系密切；脾胃是人的后天之本、气血生化之源，而气血为月经之本，气血足则女性月经正常[38]。因此，任脉、足阳明胃经与足太阴脾经是针灸治疗PCOS不孕患者的常用经脉。关元穴属于任脉，接近胞宫，为女性蓄血之处；三阴交穴属足太阴脾经，有滋阴健脾之效；子宫穴为经外奇穴，接近胞宫及卵巢，适用于胞宫疾病；中极穴属于任脉，有利水祛湿之效，有助于化解痰湿；气海穴属于任脉，有补气行气的功效，上述诸穴是针灸治疗PCOS患者的常用主穴，合用可奏补肾健脾、调理冲任之效[39]。虞莉青等[40]取气海穴、关元穴、子宫穴、肾俞穴、脾俞穴与次髎穴进行针灸治疗，结果显示，其可有效调节PCOS患者的性激素水平。此外，取中极穴、子宫穴、关元穴等进行针灸治疗，也有助于调节PCOS不孕患者的性激素水平，并可改善糖代谢，提高妊娠率[41]。人体可用于治疗PCOS不孕的穴位丰富，不同穴位组方的具体疗效也存在一定差异，但目前的穴位组方仍依赖于医师经验。因此，制订治疗PCOS不孕的取穴标准，可作为未来针灸应用的重点研究方向。

3.4电针 电针治疗可通过微量电波刺激穴位，进而增强针刺治疗的效果。动物实验表明，取足三里穴与中脘穴进行电针治疗可有效改善肥胖小鼠的糖代谢，降低小鼠体重和血清瘦素水平，但对脂代谢无显著影响；而取丰隆穴、三阴交穴进行电针治疗则有助于提高高脂饲养大鼠外周组织对葡萄糖的利用率；此外，若取带脉穴实施电针治疗则可上调腹型肥胖大鼠的沉默信息调节因子1水平，下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ水平，进而改善大鼠的脂代谢[42-43]。这些实验结果均证实，电针治疗有助于改善PCOS不孕患者的IR，进而对患者的临床妊娠率产生较好的影响。目前，在PCOS的治疗中电针已基本取代传统针刺，且多与药物疗法联合应用。崔薇等[44]在常规西药基础上取肾俞穴、气海穴、三阴交穴、足三里穴、内关穴、子宫穴实施电针治疗，结果显示，该疗法可有效提高PCOS不孕患者的卵子质量，提升患者的优质胚胎率与妊娠率。除上述已经得到证实的治疗方案外，近年来合谷刺等特殊刺法以及B型超声介导针刺的治疗方式也受到了临床的重视，但此类技术是否能进一步提升电针对PCOS不孕患者的疗效，还有待相关研究证实。

3.5穴位埋线 穴位埋线是针刺的延伸和发展，在穴位中植入可被人体吸收的蛋白线可对穴位形成长效的局部刺激。与传统针刺相比，穴位埋线的治疗效果更持久，有助于降低PCOS不孕患者的治疗频次，提高患者的依从性。张连娣等[45]取两组穴位组方，第1组为膈俞穴、带脉穴、三里穴、关元穴、三阴交穴、肝俞穴、中极穴，第2组为丰隆穴、肾俞穴、卵巢穴、脾俞穴、天枢穴、水分穴、阴陵泉穴，并对两组穴位交替埋线，结果显示，两种穴位埋线治疗方法均可有效改善PCOS不孕患者的糖脂代谢，调节性激素水平，继而提高患者的临床妊娠率。闫大晶等[46]取肝俞穴、中极穴、膈俞穴、足三里穴、三阴交穴、关元穴、带脉穴为第1组方，取肾俞穴、脾俞穴、天枢穴、丰隆穴、卵巢穴、阴陵泉穴、水分穴为第2组方，结果显示，对两组穴位进行交替埋线治疗均有利于改善肥胖型PCOS患者的体质指数，提升排卵率与妊娠率。但这种穴位埋线方法属于新型中医治疗手段，治疗整体获益及安全性仍需进一步研究。

4 小 结

IR是PCOS患者伴发不孕的重要病理基础，而改善患者的糖脂代谢、体质指数、性激素水平、炎症反应等均有利于改善IR，进而提升患者的排卵率与临床妊娠率。吡格列酮联合二甲双胍或艾塞那肽可作为改善PCOS不孕患者IR的基本用药方案，在此基础上可根据患者的具体情况加用他汀类药物、维生素D。中医治疗PCOS不孕的方式较多，且各有优势，均有利于改善IR，促进患者排卵以助孕。未来，中西医结合可能成为治疗PCOS不孕的主要发展方向，临床可根据患者的伴发症状、中医证型以及耐受性等因素合理选择西药与中医疗法，以最大程度地提升患者的整体治疗获益。