复杂区域疼痛综合征药物治疗的研究进展

薛婷婷，陈永权

(皖南医学院弋矶山医院麻醉科，安徽 芜湖 241000)

复杂区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome,CRPS)是指一种继发于意外损伤、医源性损伤或全身性疾病后出现的以严重顽固性、多变性疼痛，营养不良和功能障碍为特征的临床综合征[1-2]。国际疼痛研究协会根据潜在的致病因素将CRPS分为两类：一类为反射性交感神经营养不良症(CRPSⅠ)，另一类主要是神经损伤引起的灼性神经痛(CRPSⅡ)[3]。CRPS在欧洲的发病率约为每年1/50 000，以女性患者居多，发病率是男性的3倍[4]。CRPS的发病年龄大多在37～52岁[5]，少见于儿童及青少年，约有20%的CRPS患者会出现长达数年甚至持续终生的疼痛[6],导致生活质量严重下降。CRPS的发病机制复杂，外周炎症、神经源性炎症、中枢敏化等因素均参与疾病的发生[7]，另一方面由于临床上与CRPS具有相似表现的疾病较多，如未发现的骨骼肌肉损伤、心血管疾病、区域性感染、风湿性疾病以及影响周围神经或中枢神经系统的疾病，CRPS的诊断较为困难，因此该病的治疗具有一定的挑战性。国际指南建议对CRPS患者采用多模式治疗方法，包括药理学和非药理学干预。CRPS应在诊断后尽早开始治疗以预防严重并发症，如慢性疼痛、关节挛缩、功能障碍以及社会和情感问题[8-9]。目前，针对CRPS的常用药物包括非甾体抗炎药、皮质类固醇、阿片类药物、降钙素类制剂、二膦酸盐类药物、抗惊厥药、抗抑郁药、麻醉类药物、降压药、免疫球蛋白类及肉毒素类药物等[10]。现就CRPS的药物治疗现状及研究进展进行综述，以期为临床上CRPS患者治疗的药物选择提供一定的参考。

1 非甾体抗炎药

CRPS患者组织损伤后,初级传入纤维通过释放促炎介质,包括缓激肽、降钙素基因相关肽、P物质、白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等增加痛觉感受器兴奋性，从而导致外周敏化。非甾体抗炎药广泛应用于伤害性疼痛的早期阶段，主要作用是抑制前列腺素和其他炎症介质的释放。但有研究提出，CRPS患者使用酮洛酸静脉注射治疗后疼痛症状几乎没有改善[11]。传统的非甾体抗炎药和选择性环加氧酶抑制剂治疗CRPS目前没有可靠的证据支持，但有试验提出，非甾体抗炎药对神经病理性疼痛的疗效与临床实践中推荐的用于治疗神经病理性疼痛的药物相当[12]。尽管目前支持使用非甾体抗炎药的证据尚不充分，但英国初级和二级护理CRPS管理指南仍建议在手术中尽早使用非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚的止痛药物，以减少持续的创伤相关疼痛[9]。由此可见，非甾体抗炎药联合使用对于CRPS的疼痛缓解具有不可忽视的作用。

2 皮质类固醇

在CRPS的发生发展过程中，炎症和免疫反应起重要作用。与健康人群相比，CRPS患者血清肿瘤坏死因子-αⅠ型受体水平升高且普遍存在机械痛觉过敏[13]。在该种情况下，皮质类固醇对短期内有明显炎症的CRPS有作用。有试验证明，受CRPS影响的脑卒中患者接受糖皮质激素治疗后CRPS总体评分升高、日常功能活动有明显改善[14]。此外，上肢创伤后的CRPS患者口服泼尼松治疗后疼痛等临床症状明显减轻，且手握力及上肢功能明显改善，患者创伤后3周的生活质量得到显著提高。然而，当患者CRPS持续时间超过3个月，皮质类固醇的治疗则无明显作用，此类患者使用泼尼松治疗疼痛无明显改善[15]。此外，激素类药物使用对机体免疫功能的相关不良反应不容忽视，故皮质类固醇更适用于CRPS的短期疼痛处理。

3 阿片类药物

目前阿片类药物治疗CRPS的安全性仍存在争议，长期大剂量使用阿片类药物可能加重CRPS的症状，如痛觉过敏和痛觉超敏等[16-17]。研究表明，CRPS患者持续存在的外周炎症可通过增强谷氨酸的释放来激活脊髓内的N-甲基-D-天冬氨酸受体，进而激活中枢敏化的潜在机制[18]。有试验表明，与单独吗啡治疗相比，小剂量吗啡协同金刚烷胺治疗可明显改善长期上肢CRPS患者的疼痛及消极情绪，该结果可与患者磁共振成像检查呈现出的对侧初级、次级躯体感觉皮质的激活减少等改变相关，说明吗啡和金刚烷胺联合作用可以影响疼痛感觉信息的相关辨别处理[19]。但使用阿片类药物治疗引起的头晕、嗜睡和抑郁等相关不良反应也应引起广泛关注[20]。英国关于创伤后CRPS手术治疗的指南中仍推荐早期使用止痛药，包括可待因、二氢可待因、曲马多等，以减轻创伤导致的相关疼痛，促进患者恢复[21]。

4 降钙素类制剂

降钙素对于CRPS的治疗也具有争议性[22-23]。有研究证明，与安慰剂相比，降钙素治疗可明显减轻CRPSⅠ患者肢体疼痛，增强患者的活动能力[24-25]。脑卒中合并CRPS时，肌内注射降钙素也可减轻患者的疼痛，改善肩膀、手腕及手的运动能力。然而，由于支持降钙素治疗晚期CRPS的短期疗效证据不足[22-23]，以及当前CRPSⅠ诊断标准尚不统一等限制[26]，临床上降钙素治疗试验的进行受到一定的影响。另外，鉴于相关研究提出长期使用降钙素治疗可能与骨质疏松症患者罹患癌症有潜在的联系[27]，故该类药物的疗程最好控制在6周内。

5 二膦酸盐类药物

目前二膦酸盐类药物被普遍认为是治疗CRPS的药物，也是治疗CRPSⅠ的首选药物[28]。临床上CRPS引起的炎性症状和体征与细胞因子、组胺、类花生酸的释放增加以及由内皮细胞、免疫细胞[尤其是单核细胞(CD14+、CD16+)]和肥大细胞产生的蛋白酶的释放增加等相关[29]，这些物质的释放增加可增强部分结缔组织的代谢反应，从而导致CRPS患者出现慢性疼痛、高热及局部骨质疏松等表现[30-31]。二膦酸盐类药物可通过抑制巨噬细胞的活化、干扰促炎介质、调节神经生长因子的表达、调节微环境pH、减少破骨细胞活化引起的酸中毒等参与调节有害性炎症的过程，因此该药物具有潜在的镇痛活性[32]。有研究发现，静脉注射二膦酸盐类药物可显著减轻CRPS患者的疼痛，提高其生活质量[33]。另外，有研究提出口服阿仑膦酸盐治疗下肢创伤后CRPS有效，可持续减轻患者的疼痛，降低尿Ⅰ型胶原交联N端肽水平，并且提高患者的耐压能力及关节灵活性[34]。静脉注射帕米膦酸钠及氯膦酸盐也被证明对CRPS有效[35-36]。不同的二膦酸盐类药物在研究和临床实践中均被证实对CRPS有效，如奈利膦酸盐、阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐和氯膦酸盐[33-36]，以上药物均有短期的镇痛作用，且未见严重的不良反应[37]。然而临床上对于二膦酸盐类药物的具体类型和剂量仍没有统一的标准[28]。另一方面，二膦酸盐类药物治疗可引起一些急性期胃肠道反应等不良反应，尤其是口服此类药物治疗的患者易出现食管炎。骨转移癌等需长期或大剂量服用二膦酸盐类药物的患者临床可出现下颌骨坏死及非典型骨折等较严重的不良反应。但这些表现与CRPS的治疗关系不大，故该类药物对CRPS的治疗仍具有一定的临床意义。

6 抗惊厥药物及抗抑郁药物

抗惊厥药物与抗抑郁药物常被推荐用于治疗神经病理性疼痛综合征，对CRPS治疗的相关证据仍不充分。由于慢性疼痛与心境障碍有多个相同的病理生理通路，有研究认为抗抑郁药物，尤其是三环类抗抑郁药和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂可能对CRPS的治疗有效[38]。有试验证实，加巴喷丁可显著减轻CRPS患者肢体的疼痛与感觉障碍[39-40]，另有研究表明口服阿米替林或加巴喷丁可明显减轻CRPS或神经病理性疼痛儿童的疼痛症状，改善其睡眠障碍，且无明显不良反应[41]。此外，该类药物的使用从CRPS的整体治疗方案层面加入了一定的心理干预治疗，因此临床上对已有明显负面情绪的CRPS患者可优先考虑使用此类药物。

7 麻醉药

静脉麻醉药是最早用于治疗CRPSⅠ的药物之一。临床试验发现静脉注射利多卡因可提高CRPS患者的痛阈，但会引起轻度头痛[42]。N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂——氯胺酮，是目前研究最多的用于CRPS治疗的麻醉药物之一。已有试验证明，连续静脉注射氯胺酮可减轻患者的疼痛，但无肢体功能上的改善，且患者出现恶心、呕吐、幻觉等不良反应的可能性增加[43]。另外，长期服用氯胺酮的患者出现执行功能受损等认知功能障碍的可能性也会增加[44]。为了减少氯胺酮不良反应的发生，增加安全性，目前有较多试验正在研究通过口服GLXY-13和AV-101分子阻止谷氨酸或甘氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸受体结合，抑制离子通道打开，从而避免患者产生幻觉与躁动[45]。

8 降压药物

降压药参与调节一些与交感神经功能及血管张力相关的通路，这些通路与交感传入耦合后与CRPS的临床表现有关。研究表明CRPS与交感神经系统存在一定的联系[46]，CRPSⅠ型曾被命名为反射性交感神经营养不良症，CRPS患者的皮肤温度和颜色的改变等可能与交感神经系统功能失调相关，可出现皮温升高等阳性表现，也可出现皮温下降的阴性症状[47-48]。此外，临床试验已经证明交感神经切除术可缓解部分CRPS患者的疼痛[49-50]。有研究提出口服硝苯地平或酚苄明对早期及慢性阶段CRPS均有效，但会增加头痛(硝苯地平)、胃肠道不适、直立性眩晕和男性阳痿(酚苄明)的风险[51]，故此类药物用于缓解疼痛的剂量应引起关注，安全性原则不可忽视。将可乐定局部用于CRPS患者存在痛觉过敏的皮肤，可有效改善该处皮肤机械和热痛觉过敏，此外，对于皮内注射去甲肾上腺素的CRPS患者，可乐定也可减轻注射部位的痛觉过敏[52]。

9 免疫球蛋白类药物

免疫球蛋白类制剂可治疗与不明原因疼痛相关的低丙球蛋白血症，因此其可能具有镇痛作用[43]。有研究表明，对简单镇痛治疗无效的慢性非癌症性疼痛患者(包括CRPS成年患者)，静脉注射免疫球蛋白可以缓解部分患者的疼痛[53]。然而，有临床试验提出，对于病程持续1～5年CRPS患者，静脉注射低剂量免疫球蛋白在缓解疼痛和提高生活质量方面无明显疗效[54]。因此，CRPS短期疼痛患者可以考虑使用免疫球蛋白类制剂。

10 肉毒素类药物

肉毒素是一种用于治疗伤害性疼痛和神经病理性疼痛的新兴药物，可通过皮下注射或关节内注射的方式发挥作用[55]。神经源性炎症参与CRPS的发病，主要通过小的外周无髓神经纤维释放血管活性肽，如降钙素基因相关肽和P物质，引起血管舒张、血浆蛋白外渗、皮肤红斑，肿胀和体温升高等一系列临床表现[56]。肉毒素制剂可调节炎症介质的释放，尤其是P物质和降钙素基因相关肽[57]，也可参与调节交感神经的传递[58]。如上所述，交感神经也是CRPS病理生理机制中的一个关键因素。目前已有试验证明A型肉毒素可减轻创伤后CRPS患者的疼痛[59]，但是A型肉毒素在治疗过程中可能出现患者对于注射无法耐受的问题[60]，还可能出现颈部下垂等不良反应[61]。

11 营养保健品和局部干预

膳食补充剂的使用及局部用药是临床治疗慢性疼痛的常用手段。自由基清除剂(如二甲亚砜，N-乙酰半胱氨酸及维生素C)可通过减少产生过多的自由基来减轻患者的炎症反应，从而缓解疼痛等相关症状。有研究证明口服维生素C可预防CRPSⅠ患者发生桡骨远端骨折[62]，且由于维生素C不良反应少及成本相对较低，该药物已成为预防创伤后CRPS的最合适的营养补充剂[63-64]。维生素C可与其他类药物治疗联合应用，对创伤后患者的疼痛预防有显著意义。而对于CRPS局部用药治疗，有分析显示，局部应用含10%氯胺酮、6%戊酮昔芬林、0.2%可乐定和10%二甲亚砜的化合物可缓解部分患者的疼痛[65]。另外，研究证实高浓度辣椒素的局部应用也能有效减轻CRPS患者的疼痛[66]，且二甲亚砜乳膏可显著缓解CRPSⅠ患者的症状[67]。局部用药手段操作简便，疗效易见，常通过与其他治疗联合应用来提高疗效。

12 小 结

CRPS导致患者生活质量严重下降，故早期诊断和干预护理是治疗该病的最佳手段。CRPS的治疗主要从缓解疼痛、理疗康复、加强患者自我管理以及心理干预四个方面进行，其中缓解疼痛是治疗的首要干预措施。当前临床上用于治疗CRPS的药物种类较多，大多数药物在缓解患者疼痛方面具有一定的积极作用；药物治疗更易于管理，若发现无效或出现不良反应，可立即停药，且成本低廉，因此药物治疗常作为该病治疗研究的热点及首选。鉴于目前仍无具体明确的CRPS药物使用指南，临床上大多根据医师的临床经验和习惯使用，各种药物的利弊、使用时间的长短以及药物的相对不良反应等问题难以平衡，因此CRPS的药物治疗仍需要深入研究。