NLR、MLR与儿童传染性单核细胞增多症的相关性研究

房丽云，王洁英，吕 梅，杨 洋，李雯菁，孙大庆

(1.西北大学附属医院/西安市第三医院儿科，陕西 西安 710082；2.陕西省人民医院儿科，陕西 西安 710068)

传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)是一种主要由EB病毒感染引起的全身免疫异常性疾病，多见于学龄前及学龄儿童。儿童患IM时可出现发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、异常淋巴细胞升高等。因为IM的临床表现不典型，无特异性，且病情复杂多变，早期易误诊或漏诊。有研究表明外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)等作为新型的炎性标志物，已广泛用于多种炎症性疾病的辅助诊断[1-2]，然而NLR和MLR在IM中的研究甚少。本研究旨在探讨NLR、MLR与初诊IM的相关性，为其早期诊断及早期干预提供临床参考依据。

1资料与方法

1.1一般资料

本研究选取2017年9月至2020年8月西北大学附属医院/西安市第三医院收治的150例初诊IM患儿(观察组)及同期来院健康体检的60例儿童(对照组)为研究对象。观察组纳入标准：①符合2016年中华医学会儿科学分会感染学组制定的儿童IM诊断标准[3]；②均经过明确异常淋巴细胞、EB病毒抗体或DNA载量检测；③发病时间为3～7天；④近期未服用过肝损伤药物；⑤排除合并其他疾病。观察组男94例，女56例；年龄10个月～12岁，平均4(2～6)岁。对照组男38例，女22例；年龄8个月～12岁，平均3(1～5)岁。两组基本比较差异均无统计学意义(P>0.05)。所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2研究方法

观察组于入院次日清晨采集空腹静脉抗凝血2mL，首先应用贝克曼DXN-800全自动血细胞分析仪检测全血细胞计数，计算NLR及MLR；同时检测生化指标：血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartic aminotransferase，AST)及谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)等，以≥80U/L作为肝损伤的标准。按年龄分为3组：0～3岁，4～6岁和7～12岁进一步分层分析。对照组体检当日采血，仅检测全血细胞计数。

1.3统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行数据处理及统计分析。年龄、性别等计数资料用例数(n)和百分比(%)描述，行χ2检验；NLR和MLR等不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位间距M(Q1～Q3)表示，组间比较采用Mann-WhitneyUtest。相关性分析采用Spearman秩相关。受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线用于确定最佳分界点及计算敏感度和特异度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组外周血细胞NLR和MLR的比较

观察组的NLR水平低于对照组，MLR水平高于对照组，差异均有统计学意义(U值分别为-2.730、-2.926，P<0.01)，见表1。

表1 观察组与对照组外周血细胞比值比较[M(Q1～Q3),n(%)]Table 1 Comparison of peripheral blood cell ratios of the chidlren between the two groups[M(Q1-Q3),n(%)]

2.2 NLR和MLR预测IM的临床价值

应用ROC曲线分析，NLR和MLR的曲线下面积分别为0.62(0.54～0.69)和0.63(0.55～0.70)，差异均有统计学意义(P<0.05)；NLR的最佳界值为1.0，敏感度为39%，特异度为87%；MLR的最佳界值为0.175，敏感度为46%，特异度为81%，见图1。

图1 NLR、MLR预测IM的ROC曲线Fig.1 ROC curves of NLR and MLR for diagnosis of IM

2.3 IM患儿NLR、MLR、年龄与肝功能指标的相关性分析

ALT≥80IU/L共28例，AST≥80IU/L共22例，GGT≥80IU/L共15例，提示肝损害发生率分别为18.67%(28/150)、14.67%(22/150)和10.00%(10/150)，且7～12岁组肝损害发生率最高(χ2值分别为20.622、9.680、12.730，P<0.01)，见表2。NLR和MLR越低，ALT、AST和GGT的表达水平越高(NLR：r值分别为-0.453、-0.466、-0.492，MLR：r值分别为-0.326、-0.216、-0.379，P<0.01)；患儿年龄与ALT和GGT的表达水平同样呈正相关关系(r值分别为0.279、0.396，P<0.01)，见表3。

表2 不同年龄组IM患儿肝功能主要指标表达水平比较Table 2 Comparison of expression levels ofmajor liver function indexes among different agesubgroups of the children with

表3 IM患儿NLR、MLR及年龄与肝功能指标相关性分析Table 3 Correlations of NLR,MlR and age with major liver function indexes of the children with IM

3讨论

3.1外周血炎症指标诊断IM的价值分析

IM是一种淋巴组织增生性疾病，常急性或亚急性起病，临床上通常检测EBV相关抗体进行诊断。但由于儿童自身免疫系统尚未发育完全，较难诱导免疫系统产生抗体，有些患儿产生抗CA-IgM延迟，部分甚至可能不出现。王晓亮等[4]研究发现，3岁以下小儿抗CA-IgM的阳性率处于较低水平，为44.62%，而3～6岁患儿VCA-IgM阳性率为61.90%，如果仅单独检测一项VCA-IgM，其漏诊率较大，给临床早期诊断和监测病情带来一定困难。EBV-DNA载量可准确地反映EBV感染及复制状况，灵敏度及特异性均较高。但EBV-DNA载量检测需要固定设备，且检测费用昂贵，不利于在基层医院中推广使用。在儿童IM的诊断中，异淋占全血有核细胞分类比率高于10%时判定为阳性，但异淋检测受人为因素影响较大。本研究EBV-IgM检出率为78.5%，EBV-DNA检出率为61.4%，异型淋巴细胞超过10%的仅为40.7%，与国内研究基本一致[5]。

作为炎性反应的相关指示指标，NLR在一定程度上反映了机体固有免疫系统和适应性免疫系统的情况。当机体受到细菌或病毒感染时，与白细胞计数相比，NLR值的变化能更好地反映体内的感染状况。NLR增高反映淋巴细胞的相对耗尽，免疫反应减弱。单核细胞是巨噬细胞的前身，不仅能清除衰老细胞，而且能参与免疫反应、吞噬抗原、诱导淋巴细胞产生特异性免疫性反应。此外，单核细胞是机体抵御致病菌、寄生虫的主要细胞防御系统。MLR同时反应了单核细胞计数和淋巴细胞计数两种炎症标志物，可提供更多的累加信息。本次研究显示，与对照组相比，患儿的NLR值较低，MLR值较高，差异有统计学意义，提示NLR和MLR可作为IM辅助诊断的血清学标志物。本团队进一步应用ROC曲线分析NLR、MLR预测IM的诊断价值，结果发现NLR的ROC曲线AUC为0.62，特异度为87%；MLR的ROC曲线AUC为0.63，特异度为81%，提示NLR、MLR对诊断IM患儿具有一定的预测价值。

3.2 IM患儿NLR、MLR及年龄与肝功能指标的相关性

IM患儿容易出现多种合并症，其中以肝功能损害最为常见。研究表明，EB病毒病毒感染后激活的炎症免疫反应是引起肝细胞损伤的主要原因，主要表现为细胞的凋亡[6]。IM的NLR水平降低意味着中性粒细胞的减少和(或)淋巴细胞的增多。中性粒细胞减少与介导趋化及吞噬作用减弱有关，不利于病原微生物的及时清除。淋巴细胞计数比例增高，可分泌更多炎症因子，损伤肝脏细胞，同时淋巴细胞介导的特异性免疫激活，进一步加重肝功能损伤。单核细胞是先天免疫系统的主要组成部分，参与内源性炎症过程。当机体受到病毒感染时，淋巴细胞和单核细胞参数发生变化。有研究显示IM患者肝功能受损约为50%左右[7-8]。肝损伤以转氨酶升高为主，表现为ALP和/或GGT升高，且随着年龄越大，越容易合并肝损伤，少数患儿可出现黄疸甚至肝衰竭[9-10]。本研究显示IM大部分患儿为轻中度肝损伤，重度肝损伤者少，7～12岁组IM患儿的肝功能损害发生率最高，且严重程度越明显。本研究肝损害发生率较相关文献报道的数据低，可能与判定肝功能损害的标准不同有关[11]。本研究还显示NLR和MLR与肝损伤呈负相关性，与相关报道一致[12]，提示NLR和MLR越低的IM患儿越容易并发肝损伤，NLR和MLR能直接或间接反应IM患儿肝损伤的程度。

综上所述，NLR和MLR尤其适用于部分出现明显的IM表现但急性期血清学抗体检测又显示为阴性的患儿。本研究通过临床回顾性分析发现，NLR及MLR与IM患儿发生肝功能损伤密切相关，尽管临床可以通过检测转氨酶等指标发现IM患儿肝功能损伤，但对于早期没有发生肝功能损伤、临床表现不明显的IM患儿往往易忽视肝功能的及时复检，因此，早期监测NLR、MLR水平对于早期诊断不典型IM及发现肝功损伤具有重要意义。本研究不足之处：本研究主要是回顾性和单中心设计，存在一定偏倚。未来可进一步开展多中心、前瞻性随机对照研究并增大样本量，以确定诊断和评估IM肝损害的最佳NLR和MLR范围。