丙种球蛋白联合阿司匹林治疗完全与不完全川崎病的疗效及作用机制研究

2021-11-30 08:18张孝兴周巍玲
中国妇幼健康研究 2021年11期
关键词:丙种球蛋白川崎阿司匹林

张孝兴,李 倩,周巍玲

(宝鸡市妇幼保健院1.儿童重症科,2.儿童五官科,陕西 宝鸡 721000)

川崎病(Kawasaki disease,KD)是以全身血管炎病变为主要病理改变的一种疾病,多见于儿童及婴幼儿,持续性发热、口腔黏膜炎、手足硬性肿胀等是其常见症状[1]。该病病程较长,可损害心肌而引起多种严重并发症,如冠状动脉扩张、动脉瘤形成,是儿童发生后天性心脏病的重要因素之一[2]。根据KD临床表现,可分为完全川崎病(complete Kawasaki disease,CKD)与不完全川崎病(incomplete Kawasaki disease,IKD),前者具有KD典型临床表现,而后者部分症状出现较晚或者没有出现,临床表现无法达到CKD诊断的相关标准[3]。目前临床治疗KD主要采用丙种球蛋白联合阿司匹林治疗,但对于不同类型KD患儿,其治疗效果是否一致尚无明确结论。本次研究以我院68例KD患儿为研究对象,对比分析丙种球蛋白联合阿司匹林治疗CKD与IKD的效果及作用机制,以期为临床治疗CKD与IKD提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2016年1月至2019年12月于宝鸡市妇幼保健院诊治的68例川崎病儿童为研究对象。纳入标准:①符合美国心脏病学会(American Heart Association,AHA)川崎病诊断指南中相关诊断标准;②年龄为1~12岁;③病程≤10d。排除标准:①合并或继发细菌感染;②合并精神或神经系统疾病;③合并肝、肾功能不全;④不愿参与本次研究。根据川崎病类型将患儿分为CKD组(完全川崎病)40例和IKD组(不完全川崎病)28例。CKD组男25例,女15例;年龄:4~6岁17例,7~10岁14例,11~14岁9例;体质量指数(body mass index,BMI)为(16.62±0.95)kg/m2;心率(heart rate,HR)为(105.77±11.42)次/min。IKD组男18例,女10例;年龄:4~6岁12例,7~10岁10例,11~14岁6例;BMI为(16.69±0.88)kg/m2;HR为(107.23±11.15)次/min。两组性别、年龄、BMI、HR比较均无显著差异(P>0.05)。本研究通过我院伦理委员会审批,所纳入的患儿家属均对本研究知情同意。

1.2研究方法

两组均予以丙种球蛋白联合阿司匹林治疗。丙种球蛋白(国药准字S10970081,0.3g)1g/kg单次静脉注射;阿司匹林(国药准字J20130078,100mg)40mg/kg口服,1次/d,连续服用1个月。辅助治疗:依据两组患儿病情给予辅助治疗方案,对于合并感染者使用抗生素或抗病毒药物,存在营养不良的患儿予以营养支持治疗,两组辅助治疗方案基本相同。

1.3观察指标

①记录临床症状改善情况,包括退热时间、颈淋巴结消散时间、黏膜充血时间、手足肿胀时间;②于两组患儿治疗前后抽取其外周静脉血,检测外周血CD4+CD25+调节性T淋巴细胞(regulatory T cell,Treg)和辅助性T淋巴细胞17(helper T lymphocytes,Th17)比例以及血清炎症因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反应蛋白(C reactive proteins,CRP)水平;③记录两组治疗期间冠状动脉病变发生情况,其中KD合并冠状动脉病变的诊断标准主要依据超声心动图,结果分为:冠状动脉扩张,其中年龄<3岁患儿冠状动脉≥2.5mm,年龄为3~9岁患儿冠状动脉≥3.0mm,年龄为10~14岁患儿冠状动脉≥3.5mm;冠状动脉瘤(coronary artery aneurysms,CAA),不同形状的冠状动脉扩张,冠状动脉内径为4.0~7.0mm;巨大冠状动脉瘤(giant coronary artery aneurysms,GCAA),冠状动脉内径≥8.0mm;④疗效评估:根据美国心脏病学会川崎病诊断指南对治疗效果予以评估,分为显效、有效及无效,总有效为前两者之和。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组疗效比较

CKD组治疗总有效率高于IKD组(χ2=4.128,P<0.05),见表1。

表1 两组疗效比较[n(%)]Table 1 Comparison of curative effect of the childrenbetween the two groups[n(%)]

2.2两组临床症状改善情况比较

CKD组退热时间、颈淋巴结消散时间、黏膜充血时间、手足肿胀时间均短于IKD组(t值分别为4.876、3.965、3.870、4.715,P<0.05),见表2。

表2 两组临床症状改善情况比较Table 2 Comparison of improvement in clinical symptoms of the children between the two

2.3两组治疗前后外周血T淋巴细胞水平比较

两组治疗后Treg、Th17细胞比例均较治疗前显著下降(t值分别为17.674、16.915、26.149、24.613,P<0.05),且CKD组Treg、Th17细胞比例治疗前后差值均大于IKD组(t值分别为3.674、2.655,P<0.05),见表3。

表3 两组治疗前后外周血T淋巴细胞水平比较Table 3 Comparison of peripheral blood T lymphocyte levels of the children between the two groups

2.4两组血清炎症因子水平比较

两组治疗后血清TNF-α、IL-6、CRP水平均较治疗前显著下降(t值分别为6.127、16.526、20.106、7.769、22.951、28.146,P<0.05),且CKD组血清TNF-α、IL-6、CRP水平治疗前后差值均大于IKD组(t值分别为3.050、2.292、2.131,P<0.05),见表4。

表4 两组血清炎症因子水平比较Table 4 Comparison of serum inflammatory factor levels of the children between the two

2.5两组治疗期间冠状动脉病变发生率比较

治疗期间,CKD组冠状动脉病变发生率低于IKD组(χ2=4.128,P<0.05),见表5。

表5 两组治疗期间冠状动脉病变发生率比较[n(%)]Table 5 Comparison of incidence of coronary artery lesions during treatment in the children between the two groups[n(%)]

3讨论

3.1静脉注射丙种球蛋白治疗对不同分型KD患儿的效果

KD好发于5岁之内的儿童,且发病存在季节性,多见于冬季,夏秋季节相对较少。关于KD的发病机制目前还不明确,一般认为其是在遗传易感基础上由感染因子造成的全身免疫系统异常激活所致。当前临床治疗KD主要采用静脉注射丙种球蛋白联合阿司匹林方案,能够促使患儿退热,减轻其临床症状,其作用机制考虑为以下几点[4]:①丙种球蛋白为免疫球蛋白,可以负反馈调节免疫细胞,抑制T细胞增殖分化,恢复Treg细胞的抑制作用,促使CD8产生增多而被活化的CD4减少,继而降低IgG合成,使免疫紊乱状态恢复到正常;②反馈抑制分泌型B细胞产生自身抗体,如内皮细胞抗体;③封闭血管内皮细胞和免疫细胞表面FC受体,抑制免疫细胞过度活化,继而控制血管内皮免疫炎症反应;④封闭血小板(platelet,PLT)表面FC受体,抑制PLT粘附和聚集,以防止血栓形成。对于丙种球蛋白的使用剂量有不同方案,包括1g/kg、2g/kg单次输入以及(1g·kg-1·d-1)×2d、(400mg·kg-1·d-1)×5d,研究认为宜采用大剂量丙种球蛋白治疗KD[5],然而大剂量丙种球蛋白的使用可能会使血液粘度升高,造成血栓栓塞;并且丙种球蛋白价格较高,药源有限,使用大剂量丙种球蛋白治疗存在限制。因此知悉KD患儿治疗中丙种球蛋白的合适剂量,提高其方案应用的效率非常重要。

对临床患儿的研究发现,部分KD患儿未见典型KD临床表现,称为IKD。资料显示,IKD在KD中占比为15%~26%,且近年来呈升高趋势[6]。关于丙种球蛋白联合阿司匹林在IKD和CKD中的治疗效果对比,相关研究极少。不同分型KD患儿采用相同丙种球蛋白联合阿司匹林治疗方案,能否获得一致效果还存在争议。考虑到不同分型KD患儿有可能存在治疗剂量差异的问题,本次研究对丙种球蛋白联合阿司匹林治疗CKD与IKD的效果进行探讨,以1g/kg丙种球蛋白联合阿司匹林为主要治疗方案,两组辅助治疗方案基本相同,结果显示CKD组治疗总有效率高于IKD组,CKD组退热时间、颈淋巴结消散时间、黏膜充血时间、手足肿胀时间均短于IKD组,表明相对于IKD,1g/kg丙种球蛋白联合阿司匹林治疗CKD的效果更加显著,更能有效缓解患儿临床症状。

3.2静脉注射丙种球蛋白治疗对不同分型KD患儿免疫功能及炎症反应的影响

对比两组外周血T淋巴细胞水平,显示CKD组Treg、Th17细胞比例治疗前后差值均大于IKD组,表明联合治疗对CKD患儿的免疫功能调节对比IKD患儿更加明显。这种差异考虑与KD不同分型的病情发展和防御机制不同有关,但目前无明确结论,还需进行更进一步的研究。结果还显示,CKD组血清TNF-α、IL-6、CRP水平治疗前后差值均大于IKD组,提示1g/kg丙种球蛋白联合阿司匹林治疗对CKD患儿的炎症反应缓解效果较IKD患儿更为显著。分析原因,尽管IKD和CKD发病机理基本相同,但两者仍存在病情严重程度与进展过程的差异,对比CKD,IKD病症更为严重,炎症缓解相对较慢,要达到与CKD相同的治疗效果,治疗所需的时间更长。

3.3静脉注射丙种球蛋白治疗对不同分型KD患儿冠状动脉病变的影响

本次结果也显示,治疗期间IKD组冠状动脉病变发生率高于CKD组,提示IKD患儿病情更为严重,这可能是IKD没有典型临床表现,加之目前暂无明确的IKD统一诊断标准,增加了临床诊疗难度,使得确诊时间延长,耽误了丙种球蛋白治疗最佳时机,机体免疫炎症反应难以获得及时有效的控制,导致冠状动脉病变发生率较高。资料显示,IKD患儿更容易发生冠状动脉病变,尤其是冠状动脉瘤[7]。有学者研究显示,与CKD患儿比较,IKD组肛周脱皮屑、卡疤红肿发生率更高,发热、手足硬肿、皮疹等症状发生时间更长,且冠状动脉损伤风险更高[8]。而丙种球蛋白静脉注射1g/kg属于常规剂量治疗,对于相对较为严重的IKD患儿,采用增大丙种球蛋白用药剂量治疗可能会提升其治疗效果。

综上所述,应用1g/kg丙种球蛋白联合阿司匹林治疗CKD和IKD患儿,前者治疗效果相对较好;对于IKD患儿,可考虑增加丙种球蛋白用药剂量,延长治疗时间以提高临床疗效。本研究也存在不足之处,如样本量较小,且未进行长期随访观察,后续还需扩大样本量以进行更加深入的分析。

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