腹膜透析相关并发症及防治研究进展

唐丽婷综述 杨定平审校

腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)是终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者肾脏替代治疗方法之一。因腹膜透析血流动力学影响小，能连续稳定的清除体内毒素，有效维持体内电解质平衡，能更好地保护残余肾功能，并且腹膜透析易操作，可居家治疗，能提供更好的生活质量，越来越多的ESRD患者将腹膜透析作为肾脏替代治疗的首要选择[1]。尽管腹膜透析有诸多优势,但伴随腹膜透析进行而出现的各类并发症是影响患者疗效及生活质量的重要因素。

1 感染性并发症

1.1 腹膜透析相关腹膜炎(peritoneal dialysis-associated peritonitis,PDAP) 根据国际腹膜透析协会(international society for peritoneal dialysis,ISPD)腹膜炎的治疗指南[2],存在以下至少2项时,应诊断腹膜透析相关腹膜炎:(1)与腹膜炎一致的临床特征,即腹痛和/或腹透液浑浊,伴或不伴有发热;(2)透析流出液白细胞计数>0.1×109/L(停留时间至少2 h后),中性粒细胞比例>50%;(3)透析流出液培养阳性。严重或长期腹膜炎可导致腹膜结构和功能改变,最终导致腹膜失功。腹膜炎仍然是导致PD 患者反复住院、技术失败、转行血液透析甚至死亡的主要原因,PD 相关腹膜炎的复发率为14%,导管拔除率为22%,18%转换到血液透析,2%～6%死亡[3]。研究表明,老年是腹膜炎的独立危险因素，老年PD患者免疫功能随年龄增长而逐渐退化,造成腹膜防御功能降低。低浓度白蛋白与腹膜透析相关腹膜炎的发病率呈明显相关,可能是由于低蛋白水平可增加腹腔感染的几率[4]。正常情况下,腹膜透析本身会丢失一定量的蛋白质,发生腹膜炎时可加快机体蛋白质消耗,进一步降低白蛋白水平。长透析龄是腹膜炎不良预后的独立危险因素,透析龄越长,腹透液长期刺激腹膜,可导致腹膜功能改变,且腹膜毛细血管通透性逐渐增加使腹透液中的葡萄糖被大量吸收引起高血糖,甚至出现糖尿病[5-6]。糖尿病可改变腹膜防御的免疫力,降低腹膜对病原体免疫的敏感性,不能被免疫系统立即识别,且糖尿病患者自身免疫力常比较低,更容易增加腹腔感染风险。此外,老年PD合并糖尿病患者因腹膜通透性的增高,使白蛋白的丢失进一步增加,更容易出现腹膜透析感染相关并发症,影响透析效果[7-8]。PD患者在明确腹膜炎诊断后应立即接受治疗,根据 ISPD 指南推荐使用标准抗生素方案,PDAP的初始经验性抗生素治疗应涵盖革兰阳性(G+)和革兰阴性(G-)菌,包括第一代头孢菌素或万古霉素联合第三代头孢菌素或氨基糖苷类抗生素,并根据培养结果和药敏结果选择合适的抗生素,一般疗程为2周。腹腔给药常作为首选的给药途径。开始抗生素治疗后,通常会在48～72 h内出现临床改善。腹膜炎反复发生可导致耐药，因此，在西医治疗基础上合用中医药可有效提高疗效。研究发现,在敏感抗生素联合扶肾颗粒方剂等治疗后患者腹膜炎症状明显好转，透出液WBC显著下降，总有效率显著提高，且1年复发率降低，明显改善PD患者腹膜炎的预后[9]。对于难治性腹膜炎(经适当抗生素治疗5 d后症状无明显改善)应考虑拔除导管转血液透析。如需重新置管,则应在导管移除和腹膜炎症状完全消退至少2周后进行。在腹部侵入性治疗前预防性应用抗生素、加强患者卫生培训、遵循无菌换液操作,保持出口清洁干燥、定期更换连接短管,及时治疗出口及隧道感染等都是预防腹膜透析相关腹膜炎发生的重要措施[10-11]。

1.2 出口、隧道感染 出口、隧道感染是慢性腹膜透析最常见和最严重的并发症,尽管近年来置管技术的改进使感染率有所下降,但导管相关感染仍然是导致PD患者技术失败和死亡的主要原因[12]。出口处感染表现为出口出现脓性引流物,伴或不伴有透析管周围皮肤红肿,隧道感染通常在存在出口感染的情况下发生,表现为皮下隧道处红肿或压痛。最常见的病原体是金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。当出现感染时应立即开始经验性抗生素治疗,并根据脓性分泌物培养结果进行针对性治疗。2017年ISPD导管相关感染指南[13]建议经验性治疗应始终选择涵盖金黄色葡萄球菌的抗生素，疗程至少为2周。感染铜绿假单胞菌时应使用能覆盖该微生物的抗生素，疗程至少3周。对于超过3周仍未能控制的难治性出口部位感染,可行导管移除并重新置管,当出口处感染进展为腹膜炎时通常需要拔除导管。一项系统评价发现,鼻腔应用莫匹罗星显著降低了出口部位和隧道感染率及鼻腔金黄色葡萄球菌的存在,但对腹膜炎发生率没有显著影响[14]。每天在出口部位周围的皮肤上涂抹莫匹罗星乳膏或软膏进行预防可有效减少金黄色葡萄球菌出口部位感染并可能降低腹膜炎的发生率。一项随机对照试验表明,每天在出口部位涂抹庆大霉素乳膏对减少由假单胞菌引起的感染非常有效,在减少金黄色葡萄球菌感染方面与外用莫匹罗星一样有效[15]。中医认为出口及隧道感染属热毒亢盛，治宜清热解毒，王洪霞等[16]以金黄膏外敷2～3 d后可使出口红肿消退。鼻腔使用莫匹罗星软膏,规范无菌换液操作,减少接触感染,术后给予良好的护理是预防出口及隧道感染的关键。

2 机械性并发症

2.1 导管功能障碍 多由于导管尖端移位、堵塞、扭曲、网膜包裹、腹腔内粘连等所致。主要表现为腹膜透析液流入或流出梗阻。导管移位是指导管尖端向上移出真骨盆 ,表现为腹膜透析液引流困难,行腹部 X 线平片可以确诊。导管移位原因主要有导管置入位置偏高,导管生理曲度作用、皮下隧道方向偏移、患者活动少、肠道功能紊乱、腹腔内脏器挤压或粘连等。研究显示，使用直Tenckhoff 导管、低位置入,运用王氏钳辅助导管固定、腹腔镜下使用直肌鞘管插入腹膜透析导管和选择性网膜固定术等方式可有效降低导管移位发生率[17-20]。导管堵塞可分为管腔内堵塞和管腔外堵塞,导管腔内堵塞通常由血凝块和纤维蛋白引起,管腔外堵塞主要由网膜包裹和腹腔粘连引起。表现为腹膜透析液单向或双向引流障碍。腹腔造影显示腹腔局部造影剂浓聚。患者出现引流不畅时应检查腹腔外的短管形态有无异常(如扭曲、变形、受压)，更换体位,排空膀胱及肠道等。发生导管移位时,可尝试加强活动,改善肠道功能,手法复位等手段。陈嘉等[21]发现，常规功能复位基础上对PD患者加服大黄牡丹汤治疗可有效提高导管复位成功率。透析液中出现絮状物时可采用生理盐水冲洗导管,肝素、纤溶酶原激活剂(t-PA或 u-PA)等封管30～60 min以溶解血凝块或纤维凝块等,必要时可在X线透视下使用金属导丝或Fogarty导管进行疏通[22]。当发生网膜包绕、腹腔粘连导致导管移位或导管堵塞时,可行腹腔镜下网膜固定术及粘连松解术。无法通过上述方法恢复导管功能时应考虑手术重新置管。

2.2 透析液渗漏 根据ISPD指南定义:透析液渗漏是因腹膜完整性破坏导致腹膜透析液漏出腹腔,可导致腹膜透析暂停甚至退出,按发生时间可分为早期渗漏(术后<30 d)和晚期渗漏(术后>30 d)。渗漏的发生与导管植入技术、PD 开始的时间、使用的透析液量和腹壁组织强度有关,另外腹壁薄弱(多次手术、多次怀孕、肥胖、既往使用类固醇、甲状腺功能减退症、多囊肾病、慢性肺病等所致)在腹内压力增加的情况下可能导致透析液渗漏[23]。早期渗漏多表现为管周渗漏,常表现为出口潮湿伴肿胀,临床上容易发现,可及时做出处理;晚期渗漏多为内漏(如胸膜腔、腹壁、外阴部),具有一定隐匿性,可表现为皮下肿胀和水肿(苍白变色/橘红色)、体质量增加、外周或生殖器水肿,以及明显的超滤失败和透析液流出量减少等,胸膜腔渗漏常发生于右侧,当大量透析液渗漏时可引起严重的呼吸道症状。晚期渗漏可在腹膜腔输注含有放射造影剂的透析液后通过CT证实[24]。当患者出现透析液渗漏时,可采用多种治疗方式。芒硝可摄取皮肤内的渗出，对于严重的透析液渗漏，将2 g芒硝溶于100 ml温水中再用干净纱布湿敷水肿处2～3 d(每天3次)后症状可消失[16]。指南建议于导管置入后延迟2周开始透析,暂行血液透析治疗;对于2周内开始行腹膜透析的患者可采用仰卧位、低容量,间歇性透析方案,并保持腹腔干燥。经保守方法渗漏无明显改善者可予手术修补治疗。持续渗漏则需要更换导管。

2.3 脏器穿孔 主要为肠管和膀胱穿孔。肠穿孔是一种少见但严重的PD导管置入并发症,肠穿孔可增加PD患者的病死率。既往腹部手术史可能导致腹腔内粘连的形成,发生肠穿孔的风险更大。PD患者往往缺乏肠穿孔的明确迹象,因其与PD相关腹膜炎症状相似,对肠穿孔的早期诊断增加了难度。发生肠穿孔时临床表现不一,当出现腹膜炎,透析后严重水样腹泻,导管中有疑似粪便物质、导管从肛门突出等情况时应严重怀疑肠穿孔[25]。部分患者可表现为无症状肠穿孔。怀疑穿孔时,可使用结肠镜检查,X线、CT扫描等明确诊断。目前尚无最佳的治疗方式,支持治疗包括拔除导管、禁食,抗生素治疗,全静脉营养、卧床休息、转行血液透析等;手术治疗包括剖腹探查修复穿孔,内窥镜下夹闭缝合穿孔等[26]。部分肠穿孔可以自愈,所以在考虑手术探查之前,可以先尝试保守治疗,无效时再行手术治疗。膀胱穿孔是非常罕见的并发症,多见于糖尿病患者,可能与潜在的糖尿病神经源性膀胱或膀胱病变有关。腹部手术史、腹腔粘连、术前未排空膀胱可使发生膀胱穿孔的风险增加。发生膀胱穿孔时,在进行透析期间患者主要表现为腹部不适和尿急,且随着透析液的增加,尿量明显增加,尿检呈葡萄糖阳性[27]。膀胱镜有助于诊断膀胱穿孔,且可在膀胱镜下移除导管并闭合瘘口。置管术前排空膀胱,必要时插入导尿管可减少膀胱穿孔的风险。对于高危患者,进行腹腔侵入性操作时应进行膀胱检查。

3 电解质代谢紊乱

PD患者常发生电解质紊乱,包括血钾异常、钙磷代谢紊乱等。低钾血症较高钾血症常见，可能原因:(1)钾摄入不足：包括饮食结构的改变和PD患者胃肠道蠕动功能的下降导致食物摄入不足;(2)腹膜透析丢钾:腹膜透析液中不含钾,血清钾离子因腹膜两侧的高浓度差弥散至透析液中,透析液剂量越高,钾离子丢失越多;(3)钾分布异常:腹腔持续葡萄糖输注可刺激胰岛素释放并激活Na-K泵将细胞外液的钾重新分配到细胞内;(4)使用非保钾利尿剂：残余肾功能较好,钾通过肾脏排泄[28]。血清钾<4 mmol/L时可增加致命性心律失常、心源性猝死及呼吸肌麻痹的风险。低钾血症的风险因素包括营养不良、炎性反应、低镁血症和低钠血症等。出现低钾时应及时纠正不良影响使血钾浓度恢复至正常范围[29]。钙磷代谢紊乱是腹膜透析患者常见的代谢紊乱之一,可引起继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨病、大血管钙化等,严重影响预后。主要表现为高磷血症、高钙血症、高钙磷乘积,并随着透析龄的延长呈加重趋势。透析时间越长,残余肾功能越弱,使用高钙腹透液,为维持营养摄入蛋白质同时摄入过多磷,透析不充分,酸碱平衡紊乱,活性维生素D制剂使用不合理等均可加重钙磷代谢障碍[30-31]。使用钙浓度为1.25 mmol/L的生理钙透析液可有效改善钙、磷代谢紊乱[32]。一项对照研究发现，在透析基础治疗加服尿毒清颗粒后，血钙、血磷及PTH水平显著降低且肾功能显著改善[33]。因此,保护残余肾功能,积极监测电解质变化,制定个体化的饮食摄入,优化透析方案并联合服用尿毒清颗粒等可预防电解质紊乱。

4 心血管并发症

心血管事件是引起腹膜透析患者死亡的首要并发症,心血管并发症占腹膜透析患者死亡的比例为41.5%～57.0%[34-35]。PD患者并发心血管疾病的危险因素包括:(1)老年，老年PD患者多合并其他基础疾病如高血压、糖尿病等,并发心血管疾病的几率更大;(2)高容量负荷，患者在进行腹膜透析时机体处于高容量负荷状态,心血管负担也随之增加,长期高容量负荷可导致心脏结构重塑,最终导致心功能不全;(3)残余肾功能(residual renal function,RRF)和腹膜超滤能力下降，随着PD时间延长,RRF持续丧失和腹膜超滤能力下降,PD患者出现高血压、水钠潴留,导致左心室肥厚,进而引发心力衰竭;(4)微炎性反应，ESRD患者行PD治疗时往往处于微炎性反应状态,CRP是心血管疾病的预测因子，可通过激活补体和诱导单核细胞表达组织因子促进心血管损伤，增加患者发生动脉粥样硬化的风险;(5)血脂异常，腹膜透析时脂蛋白载体、脂质蛋白等物质丢失,极低密度脂蛋白(VLDL)合成增加,最终导致高脂血症,损害血管内皮细胞功能,导致动脉粥样硬化;(5)钙磷代谢紊乱，高磷血症、高钙磷乘积可促进血管、心脏瓣膜的钙化,导致心功能降低;(6)高尿酸，可能诱发尿酸结晶的形成,引发血管炎性反应,促进血小板黏附,刺激血管平滑肌细胞生长,增加PD患者心血管疾病的发病风险;(7)其他，吸烟、肥胖、低钾血症、营养不良、低白蛋白血症、贫血等亦可使并发心血管疾病的风险上升[36-38]。中医药在改善PD患者心功能方面具有良好效果。吕金秀等[39]发现，在常规腹透治疗的同时采用静脉滴注参麦注射液可减轻PD患者腹腔压力，平稳超滤水分，减轻患者心脏负荷。同时，改变不良生活习惯，如进行适当的体力活动、低盐低脂饮食、控制血糖血压、戒烟等，动态监测残余肾功能和腹膜超滤情况,控制液体容量,优化容量状态;改善贫血、营养不良等措施可减少心血管并发症的发生,从而降低腹膜透析患者的病死率。

5 小 结

随着腹膜透析的广泛应用,腹膜透析相关并发症愈发受到重视。加强患者卫生培训,遵循无菌操作规范,提高医师置管技术,积极采取有效的预防措施,并及早发现,及时诊断,根据患者自身情况指定个体化治疗方案,中西医联合治疗可大幅度降低腹膜透析相关并发症的发生率,提高PD患者的疗效及生活质量。