慢性粒细胞白血病急粒变伴嗜酸性粒细胞增多综合征1例

吕小林，陈国安，呙阳，纪德香

患者，男，57岁，因无明显诱因出现左下肢肿痛，右侧大腿瘀斑2周于2017年11月14日入院。2017年6月左下肢外伤后出现大量瘀斑，伴肿胀，当地医院医对症治疗后有所好转，2017年10月因病情复发并进展，伴有轻度胸闷(活动后症状加剧)，遂来我院就诊。既往有胃溃疡出血病史18年，高血压史2年。入院查体：T 37.9℃，P 116次/min，R 18次/min,BP 130/82 mmHg。贫血外观，巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，口腔可见白斑，左下肢肿胀、压痛，右腿大片瘀斑。实验室检查：WBC 32.13×109/L，RBC 1.60×1012/L，Hb 52 g/L，PLT 34×109/L，嗜酸性粒细胞(E)12.9×109/L，幼稚细胞(IMC)50%；PT 13.0 s，APTT 59.4 s，TT 13.5 s，Fib 3.63 g/L，D-二聚体 30.90 mmol/L；TP 61.1 g/L，Alb 35.6 g/L，AST 70 U/L，LDH 1 231 U/L，α-羟丁酸(α-HBDH)744 U/L，CK 6 858 U/L，CK-MB 74 U/L，SCr 49.8 μmol/L，GLU 7.83 mmol/L，CRP 75.3 mg/L。骨髓细胞学检查：原始粒细胞 20.5%，嗜酸性粒细胞 50.5%(图1)；流式免疫分型示异常原始髓系细胞占25.6%，嗜酸性粒细胞占61.4%。PCR：BCR-ABL(+)；荧光原位杂交技术(FISH)：BCR/ABL融合基因(+)；染色体核型分析：46，XY，t(9；22)(q34；q11.2)[20]；AML相关基因突变检测：RUNX1、GATA2、AXL1、TET2、SH2B3、MECOM、TTN、TTN出现不同比例突变。胸腹部CT可见两肺散在小结节，脾明显增大。彩色超声示双侧下肢股总动脉、腘动脉、胫动脉多发粥样斑点形成。心电图示窦性心动过速、房性早搏。综合患者临床表现及检查结果诊断为慢性粒细胞白血病(CML)急粒变伴嗜酸性粒细胞增多综合征。于11月20日给予羟基脲及地塞米松进行治疗，复查嗜酸性粒细胞仍高达30%，遂将地塞米松改为伊马替尼，1周后嗜酸性粒细胞降至8%，后恢复正常，但骨髓细胞学检查示幼稚细胞占35.5%，且患者出现左小腿肿痛加剧等症状，临床考虑病情进展，给予IA方案化疗。治疗后患者原始细胞虽然有所下降，但相继出现了骨髓增生重度抑制、真菌感染、心房颤动、全身多处皮疹伴瘙痒等症状；且后期患者原始粒细胞明显增高(MRD监测示肿瘤细胞占53.68%)，治疗效果不理想，后虽经多学科会诊并给予相应的对症治疗，但病情仍难控制，12月31日患者要求出院，随访第2个月患者死亡。

讨 论嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome,HES)是一类病因不明、临床较少见的血液系统疾病，其特点为嗜酸性粒细胞持续增多，并伴有由嗜酸性粒细胞增多引起的器官损害或功能障碍[1]。1968年Hardy和Anderson[2]首先提出HES这一概念，1975年Chusid等[3]提出HES的诊断标准：(1)外周血中嗜酸性粒细胞>1.5×109/L，并持续6个月以上，若不足6个月需有器官损伤的证据；(2)出现多系统、多器官损害的症状与体征；(3)排除其他嗜酸性粒细胞增多性疾病。2011年专家共识根据病因将HES分为特发性HES、原发性HES、继发性HES[4]。2014年Gotlib[1]提出可疑HES患者首先应筛查有无反应性/继发性嗜酸性粒细胞增高因素，若无则进一步检测融合基因排除血液系统肿瘤导致的HES，均为阴性则考虑特发性HES。HES临床表现复杂多样，一般累及多个系统及脏器，其中以皮肤、肺和心脏等组织器官为主，可表现为发热、胸闷、呼吸困难、皮疹及皮肤瘙痒等，且均无特异性[5]。本例患者为老年男性，全身多处出现瘀斑，以右侧下肢为主，胸闷、早搏，双侧下肢多发动脉粥样斑点形成；血常规结果示白细胞总数增高，其中嗜酸性粒细胞持续性明显增高；骨髓涂片中嗜酸性粒细胞占50.5%(未见早期阶段嗜酸性粒细胞)，原始粒细胞占20.5%，融合基因PDGFRa、Jak等阴性，并排除寄生虫感染及过敏等因素，符合原发性HES。不同原因引起的HES其治疗方案存在差异[6]，对于FIP1L1/PDGFRa、ETV6-PDGFRβ融合基因阳性者，首选伊马替尼，通过治疗可以达到缓解，甚至基因转阴；特发性HES，推荐糖皮质激素，必要时加用羟基脲、环孢素等免疫抑制剂；继发HES糖皮质激素可作为首选。多数HES患者通过及时合理治疗病情均能达到缓解，然而临床仍有部分嗜酸性粒细胞恢复正常的HES患者继续存在血栓等疾病风险，其原因可能是嗜酸性粒细胞已对组织器官造成了严重损伤。本例患者经伊马替尼治疗后外周血中嗜酸性粒细胞明显下降并维持在正常水平，但患者血栓、红色斑疹等症状始终未缓解，说明高嗜酸性粒细胞可能已对浸润的组织产生了损伤。

注：a.嗜酸性粒细胞；b.原始粒细胞；c.退化嗜酸性粒细胞;d.散在嗜酸性颗粒

CML是一种较为常见的血液系统恶性肿瘤，按自然进程分慢性期、进展期、急变期。急变期以急粒变为主，其次为急淋变，CML急变患者常会伴随复杂的遗传物质异常，且预后更差[7-8]。临床上以急性白血病为始发的CL较少见，且对该病的治疗方案、预后等研究有待进一步分析[9]。本例患者就诊时脾脏明显增大，骨髓、外周血粒系增生明显活跃，伴原始粒细胞增多，Ph染色体阳性，RUNX1、GATA2等基因发生不同程度突变，按诊疗指南符合CML急粒变诊断(以急性白血病为首发)。在明确诊断后给予患者羟基脲、伊马替尼及IA方案等治疗，初期虽然原始细胞有所下降，但随后又明显上升，并先后出现心、肺、皮肤等组织浸润，临床治疗效果不理想，患者最终放弃治疗。目前有关CML急粒变伴HES报道非常罕见，其相关机制还不清楚，研究发现嗜酸性粒细胞增多是肿瘤不常见的副肿瘤综合征，融合基因及肿瘤细胞产生的嗜酸性粒细胞刺激因子(IL3、IL5等)能够促进嗜酸性粒细胞增殖分化，诱发HES[10]。

虽然随着分子生物学、免疫学技术在血液相关疾病中的不断应用，临床对CML急粒变伴HES的诊治取得了较大进步，但由于其发病机制还不清楚，病情非常复杂，目前仍缺乏行之有效的治疗手段。