结直肠癌筛查的现状、进展及问题思考*

方 敏 吕嘉晨

1 结直肠癌的发病现状

结直肠癌是威胁我国居民生命健康的主要恶性疾病之一，每年造成很严重的公共医疗负担。据近期的全世界统计显示，结直肠癌成为全球发病率第三位的肿瘤：2018年全球新发病例约140万，死亡病例70万[1]。在中国，2015年新发病例38.76万，死亡病例18.71万[2]。 结肠癌的发病率没有性别差异；而直肠癌在男性中更为多见。随着中国人民生活水平的日益提高及医疗普及化的进步，近些年结直肠癌的发病率呈逐年升高的趋势，而以五年生存期为标准的治愈率正逐年提高。本文主要指出现阶段结直肠癌筛查的相关问题，为人群提供认识危险因素的能力并帮助个体做出结直肠癌筛查规划，提供现阶段可进行的各项筛查，最终对各种检查的科学性、经济性、民众适应性进行评价并对今后可能的筛查方式进行展望式分析。

2 结直肠癌危险因素与预防因素

当前中国结直肠癌的体检筛查普及度不足，大多数结直肠癌患者依然是根据症状进行检查而进一步就医。依据临床症状进行检查及诊治的患者大多数已经达到需要手术处理的阶段，而结直肠癌的发生发展大多遵循“息肉、瘤变、上皮异型增生、癌变”过程，这一过程大概需要5年～10年，也为疾病的早期诊断和临床干预提供了重要的窗口期[3]。过早的筛查浪费医疗资源且会造成群众焦虑，推迟的筛查又会导致大量可治疗的前期病变加重。为国民制定具体的结直肠癌筛查体检计划是预防医学重要的一部分。根据现有的知识以及科学研究进展与临床数据统计，可以根据结直肠癌危险因素与预防因素把国民分为结直肠癌易感人群与普通人群。目前研究已经确立的危险因素有：(1)有结直肠癌家族史：一项国外研究显示结直肠癌患者一级亲属患病是普通人群的1.76倍[4]，另一项国内研究显示结直肠癌一级亲属女性发病风险是普通人群的2.07倍[5]；(2)炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)：研究显示炎症性肠病患者的结直肠癌患病风险是普通人群的1.7倍～2.4倍[6-8]；(3)红肉和加工肉类摄入：这个危险因素显示出矛盾的结果，结直肠癌患者数据分析显示红肉摄入与结直肠癌发生相关，但限制红肉摄入并不能降低结直肠癌的发生[9-11]；(4)糖尿病：中国慢性病前瞻性研究对50万人群进行随访，未发现自述糖尿病病史与结直肠癌患病的相关性，但是发现糖尿病人群结直肠癌发生率比一般人群增加了44%[12]；(5)肥胖：无论是国际还是国内的研究，均发现腰围的水平和结直肠癌的发生率相关[13]；(6)吸烟：长期吸烟会增加结直肠癌罹病风险，戒烟十年以上会减少曾经吸烟所增加的风险[14]；(7)饮酒：因饮酒量很难用酒精含量计算，所以这方面的研究得到的结论有差异[15]，现阶段只能认为大量饮酒可能会导致结直肠癌的发生。

现有研究已经确立的预防因素有：(1)阿司匹林：现有多项国内外研究证明，长期口服阿司匹林可以降低结直肠癌发生率，但由于阿司匹林的药理作用，可能引起出血倾向，故需要在医生指导下应用[16-18]；(2)膳食纤维、谷物、乳制品食品：调整饮食结构，这三种食物的长期饮食可以降低结直肠癌的发生率[19]；(3)合理的体育锻炼：现有的研究数据只能证明运动量前10%的人群比运动量后10%的人群结直肠癌发生率低[20]。运动与饮酒类似，无法根据饮用的酒精与运动的时间和强度将数据量化，所以现没有直接证据可以证明体育锻炼与预防结直肠癌的关系。

3 个体化设计结直肠癌筛查指南

应该根据上述因素个体化地为人群设计筛查起始时间与筛查项目[21]。既往国内结直肠癌筛查专家共识提出并推荐亚太结直肠癌风险评分、结直肠癌筛查高危因素量化问卷以及伺机筛查风险问卷等用于结直肠癌风险评估，提高筛查参与率，浓缩高危风险人群，指导筛查方法选择[22-24]。筛查时间最早的人群为遗传性相关结直肠病变：包括息肉样病变恶化与非息肉样病变恶化。顾名思义，息肉样病变恶化的特点是多发肠黏膜上皮息肉样改变后再进一步恶化；而非息肉样病变的特点是腺瘤恶变或直接发生的肠黏膜上皮恶变。但是它们的共同点是都存在基因突变。由于遗传性相关的结直肠病变发生时间早，推荐的筛查时间最早。推荐轻型家族性息肉病患者20岁开始进行结肠镜筛查，每2年检查一次，持续终生；典型家族性息肉病患者10岁开始结肠镜筛查，每1年检查一次，持续终生。内地人群很少20岁以前行结肠镜检查，所以国内的家族性息肉病大多由长辈手术后肠镜表现反推家族晚辈人群得到。少数由基因检测筛查后结肠镜确诊。鉴于这类患者筛查年龄很小，故家族性息肉病的家族系谱建立与胎儿出生时的基因检测是鉴别此类患者的最佳方式。另外，由于人群很难区分轻型与典型家族性息肉病，故在没有临床及遗传学医生指导下，首次筛查时间最好以典型的家族性息肉病时间为准，即10岁起始。MLH1/MSH2基因突变引起的林奇综合征患者推荐起始筛查年龄为20岁或比家族中发病患者起始发病年龄提前2年～5年，筛查项目为结肠镜，每2年～5年一次。MSH6/PMS2基因突变引起的林奇综合征患者推荐起始筛查年龄为30岁或比家族中发病患者起始发病年龄提前2年～5年，筛查项目为结肠镜，每2年～5年一次。X型林奇综合征患者推荐起始筛查年龄为40岁或比家族中发病患者起始发病年龄提前5年～10年，筛查项目为结肠镜，每5年一次。幼年型息肉综合征患者建议起始筛查年龄为15岁；遗传性色素沉着消化道息肉综合征建议起始筛查年龄为18岁；MUTYH基因相关息肉病与锯齿状息肉病综合征建议起始筛查年龄为40岁。这些息肉病的筛查项目均为结肠镜检查，具体检查间隔需要根据每次检查结果视情况而定，不超过5年复查一次[25-27]。

上述一些筛查内容均为遗传相关性的结直肠病变患者所须知。从中可以看出，一部分结直肠病变的机制研究已经非常清楚，且与基因遗传相关。对于这类可早期发现、早期控制的结直肠病变，从医疗健康管理者角度应提高的方面有：第一，建立完善的疾病突变基因遗传库与族系信息，可以方便进行科学研究与患者管理宣教；第二，面对散发的病例，临床医生应该尽可能让患者直系亲属进行筛查，避免遗漏；第三，鉴于几类遗传性结直肠病变发病年龄早，恶变率高，建议将此几种基因型检测列入婴儿出生基因检测项目中，尽早发现突变基因；第四，应整合类似遗传性结直肠疾病的患者基础研究，尝试利用创新的单抗类基因药物进行早期治疗干预，解决遗传性疾病患者长期频繁复查的痛苦。

对于普通人群的结直肠疾病筛查主要取决于危险因素与自身症状。危险因素已经在上文叙述，自身症状主要包括：排便习惯与粪便性状改变(排便次数增多，腹泻，便秘，便中带血带脓液或黏液，便细，里急后重)，腹痛(定位不确切的持续性隐痛或腹胀感)，腹部肿块(体型偏瘦人群发现不随排便改变的腹部包块)，直肠刺激症状(便意频繁且每次排便少甚至无排便，肛门下坠感与排便不尽感)[28]。现有国内指南推荐普通人群40岁时进行结直肠癌风险评估，推荐评估后中低风险人群50岁开始接受筛查，推荐评估后高风险人群40岁时立即开始接受筛查。对于普通人群的筛查建议应遵循个体化原则，也就是需要将人群本身意愿考虑在内，例如，可以为一个80岁积极患者筛查，也应该避免为一个没有生存期望的70岁患者强迫筛查[29]。筛查项目包括：外周血消化道肿瘤标志物检测、免疫法粪便隐血试验(fecal immunochemical test,FIT)、免疫法粪便隐血试验联合多靶点DNA检测(FIT-DNA)、影像学评估、结肠镜。

4 各种筛查方法的对比分析

最常规的外周血消化道肿瘤标志物包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,Ca199)、糖类抗原724(carbohydrate antigen 724,Ca724)。其筛查优点为简单易行，一管外周血即可检测出结果；缺点为敏感性不高，很多结直肠癌患者外周血肿瘤标志物未发生改变，更不用提结肠息肉患者，而一旦外周血肿瘤标志物升高，很多患者已发生癌症局部或淋巴结转移。故单纯外周血肿瘤标志物测定不能满足筛查要求。在国内一般医院，三种消化道肿瘤标志物检测费用大概为100元，大多用于结直肠癌患者术后筛查。

FIT是取人群粪便样本进行便常规检测，通过特异性的抗体检测粪便标本中的人体血红蛋白，进而提示可能的肠道病变。目前，FIT已经取代传统的木脂粪便潜血试验，但是其对结直肠病变筛查灵敏度低，受饮食和药物影响，且不易区分上消化道与下消化道病变区别。关于FIT对降低结直肠癌死亡率效果的研究尚未有随机对照试验证据发表，有研究汇总了5项队列研究结果， 表明FIT筛查可以降低 52%结直肠癌死亡率(RR=0.48，95%CI：0.20～1.12)[30-31]。由于FIT检测成本低且属于非侵入性筛查手段，在我国的一些人群组织性筛查项目中，单轮次FIT筛查的参与率较高，但在长期重复筛查的参与率证据仍显缺乏。考虑到 FIT 的成本、检查顺应性和筛检准确度，推荐在中国人群中进行每年1次的FIT筛查，FIT阳性者需要进行结肠镜检查以明确诊断。FIT在普通基层医院无法做到，在一般三级医院的检测费用为100元左右。

FIT-DNA是通过实验室技术检测粪便脱落细胞中的DNA突变联合FIT形成综合风险评分，高于设定阈值的人群为高风险人群，需要进行下一步结肠镜筛查。现存在的DNA突变检测包括KRAS、BMP3甲基化、NDRG4甲基化的突变检测。有项研究显示，FIT-DNA检测结直肠癌和进展期腺瘤的灵敏度分别为92.3%(95%CI：83.0%～97.5%)和42.4%(95%CI：38.9%～46.0%)[32]。目前，国内也有多靶点FIT-DNA检测获得国家药品监督管理局批准，但其效果仍需进一步大样本研究证实。此外，多靶点 FIT-DNA 检测的成本较高， 且需要中心实验室检测，在大规模人群结直肠癌筛查中应用尚不成熟，目前仅推荐用于倾向于非侵入性筛检技术且有检测条件的受检者使用，但是商业化的试剂盒已经可以购买，可以对有需求的人群进行检测，费用为2 500元左右。

影像学评估主要包括腹部超声、CT结肠造影、结肠磁共振检查。超声无法发现结肠腔内息肉及腺瘤样病变，对小于2cm的肿物发现难度较大；CT结肠造影可以发现不小于1cm左右的结直肠病变，但是需要清洁肠道和静脉注射造影剂；结肠磁共振可以发现0.2cm～0.4cm息肉病变，但前提是肠道准备良好且成像质量非常受肠道蠕动的影响。就现阶段而言，超声无法筛查腺瘤或息肉样病变，结肠磁共振成像尚未像直肠磁振成像技术那么普遍，结肠三维CT是在经过肠道准备后用气体充盈扩张清洁的结肠，然后进行全结肠的仰卧位及俯卧位薄层CT扫描进而获得二维图像的三维重建，观察整个结肠的情况。尽管该技术对结直肠癌及癌前病变的筛查灵敏度较高，但在人群中筛查仍有局限性，包括需要严格的肠道准备，放射线辐射风险，检查设备及专业人员不足以支撑大规模筛查等问题。因此，目前尚未利用影像学检查来进行结直肠病变筛查，而仅用于无法完成结肠镜检查的病例或临床辅助检查的手段，也用于结直肠癌患者术后复查评估[33]。超声检测的费用为500元左右，三维CT检测费用为1 000元左右，结肠磁共振检测费用为1 500元左右。结肠镜检查，这里指全结肠镜检查，在国内单纯的直肠镜和乙状结肠镜应用较少，是结直肠癌筛查普遍应用的金标准。腔镜医师可以在高清镜头下完整地检视整个结直肠情况，并可以直接对可疑病变进行组织活检以明确病理诊断，更可以直接对可切除息肉腺瘤样肿物进行镜下切除处理。现对于高质量的结肠镜检查的标准包括：(1)良好的肠道准备；(2)盲肠进镜率大于95%；(3)退镜时间保证不少于6分钟；(4)腺瘤检出率应大于20%[34]。有国外研究显示，腺瘤检出率每增加1%，相应期间癌发病率将降低3%[35]。这个结果充分说明了结肠镜作为筛查方式对于将结直肠恶性疾病限制在发病早期并早期干预的显著优势。但是我国腺瘤发病率低于美国，所以是否应该将美国推荐的肠镜筛查起始年龄向后推迟值得思考。我国普通纤维肠镜检测费用为250元左右，但是不包括术前准备检查的费用。除了有效率、可行性及科学性，安全性也是筛查项目必须被评估的一方面。肿瘤标志物检测，FIT及FIT-DNA检查属无创性检查，没有严重副作用，对于普通人群来说，采血或者自行采集粪便并不是很难接受的事情。影像学检查也属无创性检查，但是增强CT或磁共振需要静脉注射造影剂，近些年一直有造影剂过敏，造影剂导致肾衰、导致心衰甚至心脏急性破裂的严重并发症，做增强CT或磁共振之前知情同意的签订无形中给普通人群增加了心理压力，导致一部分人群拒绝检查进而依从性降低。另外，CT检查有射线辐射，磁共振检查时间较长且空间密闭造成的情绪紧张也都成为筛查过程中的障碍。肠镜检查是上述筛查项目中的有创检查项目，预约前检查相对繁琐：检查前需要进行乙型肺炎、丙型肝炎、梅毒、艾滋病的传染病检查，为了方便息肉或腺瘤患者术中直接进行治疗，某些医院尚需要血常规及凝血象检查结果才能预约肠镜检查，既往心脏病患者还需提供心电图或心内科意见后才能预约检查。操作过程中可能会出现肠道打气造成的急性腹痛、出血、穿孔等严重并发症。有研究显示，肠镜检查出血发生率为22/10 000，穿孔发生率为6/10 000，全病因并发症死亡率为0.83/10 000。尽管结肠镜筛查是结直肠癌筛查的金标准，但由于检查具有侵入性且需要充分的肠道准备，在人群组织性筛查中，我国人群结肠镜筛查的参与率依然欠佳[36]，如何进一步提升居民的结肠镜筛查参与率是未来需要解决的关键问题。

下面对一类特殊人群的筛查现状进行讨论：结直肠病变术后复查人群。这类人群的特点是相对普通人群，筛查依从性较好。对于结直肠癌患者，现行的筛查模式是根治性手术两年内每三个月复查一次，推荐复查项目为肿瘤标志物及影像学评估，每年行肠镜检查一次。两年到五年之间半年至一年复查一次，复查项目与两年内相同。若有疑似淋巴结转移可行增强CT或PET-CT检查。五年后可根据自身症状进行即时筛查或普通人群筛查。对于结直肠良性疾病镜下治疗患者，推荐镜下治疗半年至一年间进行肠镜复查，若未见明显变化则进入普通人群筛查范围，若为好发结肠息肉人群，建议每年进行肠镜检查并切除息肉[37]。但现在对于结直肠良性病变镜下切除存在许多问题：是否无论息肉大小都应该镜下切除；黏膜下侧向发育的脂肪瘤或间质瘤是否应该镜下治疗；怎样评估息肉或腺瘤切除的彻底性。这些问题都应该进行广泛的基层医院研究，并给予筛查人群指导。

近些年，结直肠疾病筛查最新的研究进展主要在新的标志物的研究上。随着科研的深入，检测的目标逐渐由大分子转移至小分子，主要有循环肿瘤DNA，表观遗传学改变，蛋白改变，可挥发有机化合物。循环肿瘤DNA，也叫作细胞外游离DNA或体液活检，是肿瘤细胞凋亡后游离于循环内的DNA序列。肿瘤中存在的DNA突变可以是肿瘤的特异标记物。然而，在血浆中的突变DNA碎片根据肿瘤类型的不同而不同。循环肿瘤DNA的水平可以提示肿瘤负荷状态(更高的水平与更大的或者更进展期的肿瘤相关)，但是仍有一些进展期肿瘤患者在外周没有可检出的循环肿瘤DNA。更重要的是，对于任何一种特定肿瘤，为什么一些患者存在可检出的循环肿瘤DNA，而另一些患者不存在仍旧不清楚。循环肿瘤DNA的最低密度可以低至每1ml血浆存在一条单一的突变片段，所以利用二代测序这样的数字化基因技术可以高通量大规模地扩增突变循环肿瘤DNA片段。这样的手段可以用于鉴别这种突变的DNA片段是源于肿瘤细胞还是正常细胞DNA聚合酶产生的随机错误。循环中的肿瘤细胞是可以从外周血中利用生物化学或细胞表面分子进行纯化的完整肿瘤细胞。有研究发现，外周血不存在只有循环肿瘤细胞而没有循环肿瘤DNA的情况。因此，对于潜在结直肠肿瘤患者循环肿瘤DNA的检测是一项很有潜在价值的项目[38-41]。表观遗传学改变是影响mRNA或蛋白表达但不影响DNA序列的改变。表观遗传学改变包括DNA甲基化的改变(在特定区域升高或降低)、组蛋白改变、非编码RNA改变。表观遗传标志物可以用于预测疾病进展或对药物治疗的反应，或用于筛查。DNA甲基化的改变可以改变基因表达。结直肠癌细胞平均有几百上千的异常甲基化基因。这其中的一些参与了肿瘤的生成和进展。一系列的表观遗传学标志物可以在将来的某一天用于结直肠癌筛查。虽然异常甲基化与肿瘤生成相关，甲基化改变时可遗传并且会随着衰老和炎症等疾病状态逐渐积累，这限制了筛查的特异性。组蛋白的修饰改变影响核小体三维结构并影响基因的转录。评估组蛋白修饰的技术限制使得我们利用鉴定组蛋白结构异常导致肿瘤的方式变得困难[42-44]。基因组中大约80%的基因为非编码RNA，包括小RNA和长链非编码RNA。这些RNA不转录蛋白，但是在转录及转录后水平调节基因表达。小干扰RNA的表达变化已经在很多种肿瘤中被观察到。鉴于状态稳定、体积小以及发卡环结构不易降解等优点，它们可以被用作筛查标志物。从血液、粪便、体液等样本中提取小RNA是很容易的，并且结直肠癌可以将它们分泌进肠道。然而，因为缺少试验来确定各种小RNA的标准值，所以现阶段在筛查过程中的应用还很少[45-46]。特定蛋白的表达水平与肿瘤相关，但是应用单一蛋白来鉴别某种肿瘤患者缺乏敏感性。将上述标志物联合应用势必可以提高筛查检出率，但是检测费用同时提高。利用各种分子的标志物进行患者分层与筛查指导将在今后的个体医疗中越来越广泛地应用。挥发性有机化合物是可以通过气味探查的代谢产物。这种化合物的成分会因为肿瘤的存在发生变化。排便气味的变化，尿液气味的变化以及呼吸气味的变化都可以有这样的提示作用。挥发性化合物可以通过广谱分析仪进行分析，更有研究者发明了“电子鼻子”。然而，现尚需研究证实这种挥发性有机化合物可以作为结直肠癌的生物标志物，同时，也需要研究探查分析挥发性有机化合物的标准化分析技术[47-49]。确认这种分析技术可以产生可重复性的结果，并且可以辨认出对结果的影响因素，如饮食、肠道菌群、药物应用等。

5 筛查存在的问题及思考

现阶段癌症筛查的主要问题是如何提高筛查质量，如何提高人群筛查依从性。鉴于越高的筛查质量意味着越低的肿瘤发生与肿瘤死亡率，因此筛查质量的提高迫在眉睫，也符合人们对更健康身体及延长寿命的需求。提高筛查质量需要临床试验的前瞻性研究与大量基层筛查数据的回顾性研究与队列研究。同时，新的筛查方式的发明与探究也有可能帮助提高筛查质量。利用开放性思维探讨可以让人群提高筛查依从性的新的筛查方法，笔者认为有几个方面值得尝试：第一，探讨中西医结合用于结直肠癌筛查的可能性，中医讲究不治已病治未病，侧面地说明了中医在疾病早期可能探查的可能。肠道与肺脏相表里，是否可以从人群肺脏呼吸产生的挥发性有机化合物进行疾病早期诊断；是否可以从望闻问切的中医诊断角度进行肠道疾病筛查，这些问题都值得研究。如果中西医结合筛查可以实行，必然可以节省大量医疗资源，提高中医影响力并提高患者筛查的自主意愿。然而，筛查一般需要有直观的指标作为依据，这不是中医所擅长，需结合大量基础实验与临床前瞻性研究数据支持后才可具有科学性。第二，肠道菌群的检测是否适用于结直肠癌筛查。自从幽门螺杆菌与胃癌之间的关系被论证后，消化道疾病与菌群之间的关系就一直处于热点研究范畴，肠道益生菌有益于肠道维持活性已经是公认的事实，还有更多的菌群的研究尚处于起始阶段，如果可以研究出某种菌群会特异性引起肠黏膜上皮化生将会给结直肠癌筛查提供重要的前进方向。第三，进行广泛的人群基因突变筛查是否应该提上日程。人类基因组计划已经完成，各种遗传性结直肠癌的始作俑者也在上文论述，对于结直肠癌高发地区是否应该进行大规模的基因检测，进而更好地指导高发地人群检查并治疗是值得探讨的问题[50]。所以，提高筛查质量必须在医疗体系的几个层面同时进行：政府进行基于实际与科学研究的政策的下达；医疗提供者进行高质量的执行；筛查人群的自愿执行度，进而将筛查获益最大化。现阶段基于实际与科学研究的政策主要根据是世界先进的各种指南，并根据国内人群经济水平与文化水平的综合考量所制定，最大的矛盾是指南的群体规范化及患者人群个体化筛查方案之间的矛盾。治疗提供者的高质量执行依赖于广泛的基层培训与频繁的科学评估。筛查人群的自愿执行度主要是提高民众筛查意识，并尽可能将筛查项目简单化、廉价化。

6 结语

结直肠癌在中国的发生率逐年提高，随着医疗水平的提高与居民就医意识的提高，5年生存期虽然有所提高，但仍有大量患者存在疾病复发、转移问题。如何有效地降低我国结直肠癌疾病负担是亟待解决的重大公共卫生问题。本文从笔者角度总结了国内外结直肠癌筛查的现状、已经取得的进展及一些值得医疗工作者思考的问题。笔者希望为中国的结直肠癌筛查工作提供自己的思考与建议，并希望我国的结直肠癌预防与医疗事业继续蓬勃发展取得更大的进步。