肥胖的发病机制以及药物治疗研究概况

徐春花 何卓俊 曾立 李庚喜 朱琪

肥胖是21世纪医学的一个热门词汇，是由于机体摄入过量能量在体内转变为脂质，脂质在体内蓄意堆积的结果，也是一种与生活密切相关的慢性代谢性疾病，因此肥胖又名代谢综合征[1]。伴随科技的不断发展和工作节奏的加快，不规律的饮食与作息习惯以及运动质量的缺乏，导致肥胖在我们日常生活中越发常见。国际上对于肥胖的衡量规定了一个指标：体质指数(BMI)[2]。2003年中国规定了BMI大于24为超重，大于28为肥胖[3]。2013年《柳叶刀》发布的一份报告称超过28%的中国成年男性和27%的成年女性体质量“超重”或“肥胖”[4]。而最近的流行病学调查数据显示，目前我国BMI＞28 kg/m2的男女分别占被统计人群的17.10%和13.37%[5]，并且还呈现出明显的上升趋势。肥胖是一种独立疾病，也是诱发2型糖尿病[6]、心脑血管疾病[7]及多种癌症[8]的危险因素，WHO将其列为导致疾病负担的十大危险因素之一[9]。

1 肥胖的发病机制与病因

1.1 生理原因

1.1.1 神经系统 下丘脑控制着机体的多项机能活动，并且与机体有着紧密的摄食调控[10]。脂肪组织能分泌一种名为“瘦素(Lepin)”的物质，瘦素的本质为一种蛋白质激素，先天性的瘦素缺乏将会导致严重早发性肥胖[11]。瘦素能够与下丘脑内侧的相关瘦素受体(LEPR)结合[12]，从而起到抑制食欲，增加能量消耗的作用。男女因性别不同而具有不同水平的性激素，因此体内的瘦素分泌代谢也存在异样的差别[13]。前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)突变会致使中枢黑素细胞皮质素的减少，也是导致早发性肥胖的常见因素[14]。复旦大学一研究发现G蛋白偶联受体GPR45也是通过对POMC的调控来控制体内能量的代谢转换，至此GPR45蛋白也是一种重要的调控机制[15]。参与肥胖的神经调节的物质还包括SIM1、NTRK2、BDNF、MC4R等等。这类信号物质通过参与瘦素的调控通路来控制食欲以及能量的消耗[16]。神经元纤毛和ALMS1 蛋白却在机体的饱腹方面控制了肥胖，ALMS1蛋白也是导致肥胖综合征的重要物质[17]。除了以上讲述的下丘脑系统，另有调查发现海马回和边缘系统在肥胖调节相关机制中也起着重要作用[18]。

1.1.2 脂肪组织 脂肪组织导致的肥胖大多与能量代谢有关。人体内脂肪组织的存在形式分为两大类，一类是通过三酰甘油的形式储存起来白色脂肪组织(WAT)。而另一类是棕色脂肪组织(BAT)，与WAT恰恰相反，BAT是一类产热器官，机体内存在着WAT和BAT共同调节着代谢平衡[19]。对于肥胖患者而言BAT有着更直接的关联。有很多人摄入的食物和能量并不多，也有一定的运动强度，但是往往却体脂含量偏高，这有很大可能归结于BAT的功能障碍[20]。对于营养摄入而言，脂肪的摄入大于脂肪的氧化供能是导致肥胖的一条重要原因[21]。因此，机体内脂肪的平衡受摄入和氧化分解供能的共同调节。脂肪组织是一大储存摄入和储存能量系统，人体摄入的脂肪过多的话，一部分通过脂肪组织的神经负反馈调节来减少脂质吸收，一部分通过加强脂肪的氧化供能来加强分解。

1.1.3 胰岛素信号通路及受损 胰岛素信号通路是一项由多种信号分子互相促进激活且反应非常复杂繁琐的信号通路系统[22]。其中磷酸酰基醇3激酶(PI3K)通路，是胰岛素控制脂质和能量转化代谢的主要途径。磷酸化后的胰岛素受体底物(IRS)可以与PI3K结合，进一步激活了下游AKT等通路产生下游反应[23]。也有研究发现肝脏产生的胎球蛋白A能够抑制胰岛素产生胰岛素抵抗从而导致肥胖[24]。影响控制胰岛素通路的因素还有很多：例如饱腹感可以负反馈调节胰岛素分泌就是其中一点，胃肠道的原因、机体摄入高低热量的物质等等都会影响机体的饱腹感[25]。

1.2 社会原因 有报道曾说在肥胖发生的因素中环境因素远比遗传因素重要[26]。随着社会的发展，社会因素在导致肥胖原因中的比重越来越大。社会地位的提高，应酬的需求，社会压力的增加，酗酒聚餐等活动的增加成了导致肥胖的罪魁祸首。肥胖所占比例与人群受教育程度，文化素养以及婚姻状况之间存在着一定的比例关系。某些不同地区的理念(如：节俭因子理念)直接与肥胖比例挂钩。早年的进食习惯也是影响肥胖的重要因素[27]。早期给予固体食物或者高脂食物容易导致脂肪组织的增生[28]。

2 药物治疗

2.1 西药治疗

2.1.1 利拉鲁肽 利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，主要通过作用于中枢及外周两方面控制体质量，从而达到减肥的目的。而GLP-1受体广泛分布于全身中枢神经系统、胃肠道、脂肪组织等多个器官及组织[29]。利拉鲁肽一方面直接作用于摄食中枢，从而抑制食欲，减少摄食量。通过调节下丘脑内弓状核饱食信号水平，使其饱食信号水平显著增加，从而使饱腹感增加，减少热量的摄入[30]。另一方面，它作用于胃肠道，将胃排空时间延迟、胃肠道蠕动延缓，且减少胃泌素分泌，增加机体饱腹感，降低饮食量的摄入；此外，它还能增加能量耗损，促进内脏WAT向BAT转化，促进BAT产热，从而促进能量的耗损[31]。还有报道[32]称，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病能够有效降低血糖，改善胰岛β细胞功能，并可降低BMI和发生低血糖的风险。据一项随机、双盲、平行对照实验研究表明，在辅助饮食控制外加运动相同的情况下，3 mg的利拉鲁肽与安慰剂相比较，能更加显著地降低体质量，经过32周的治疗，患者达到减重≥5%及≥10%的两组数据，均取得了明显且有效的减肥目标(P＜0.001)[33]。但利拉鲁肽存在严重的胃肠道反应，包括恶心、呕吐等。由于绝大多数患者能建立耐受机制，且随着治疗时间的不断延长，不良反应能够逐渐减轻，甚至消除[34-35]。

2.1.2 奥利司他(Orlistat) 奥利司他是一种作用于非中枢神经系统的肥胖治疗药物。其仅对胃肠道起作用，通过与胃、胰脂肪酶的丝氨酸残基联系，抑制胃肠道内分化脂肪所必须脂肪酶的活性，从而阻止三酰甘油水解其为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油酯，削减肠腔黏膜对膳食中脂肪(三酰甘油)的利用和吸收，最终促使脂肪由体内解除到体外[36-37]。大量的临床试验已表明，奥利司他具有很明显的使机体体质量减轻的作用。Torgerson等[38]针对3 305名患者的随机对照试验显示，对比于安慰剂，奥利司他能够使肥胖患者患糖尿病风险减少37.3%(P＜0.01)，且经过4年随访，奥利司他组体质量平均减少5.8 kg，安慰剂组均匀削减3.0 kg(P＜0.001)。但Yancy等[39]的研究提示，低碳水化合物饮食的患者与服用奥利司他同时采用低脂饮食的患者相比，两者的减重效果相仿，但奥利司他组患者血压更高。一项Meta分析的统计结果表明，对比西方少数民族(比白种人肥胖发病率更高且不易得到控制)和白种人，使用西布曲明的少数民族患者体质量减少明显少于白种人，但使用奥利司他的少数民族患者与白种人减重作用是相仿的[40]。此外，本品还可以降低糖尿病、高血压、血脂异常等与肥胖症相关因素的危险系数，且多见胃肠道不良反应。例如，服用奥利司他后胃肠道不良反应主要表现为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱、皮疹等，这与其抑制胃肠道脂肪酶活性的机制密切相关[41]；另外有研究表明，长期应用该类药物(特异性胃肠道脂肪酶抑制剂)可能导致脂溶性维生素缺乏[42]；长期使用奥利司他可导致人体维生素诸如D、E、K等缺乏，如患者长期接受奥利司他治疗，建议在用药前后至少2 h补充多种维生素复合制剂[43]。

2.1.3 盐酸芬特明(Phentermine) 盐酸芬特明属于去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，能够刺激交感神经系统释放涉及调控食欲的神经递质去甲肾上腺素，从而让人产生抑制食欲和诱导饱腹感[44]。但盐酸芬特明的常见神经过敏、多动、口干、失眠、便秘和头痛等副反应，还可能诱发荨麻疹。Equip[45]和Conquer[46]的随机对照试验表明，经过1年的治疗，盐酸芬特明(15 mg)联合托吡酯(92 mg)用药治疗，相对安慰剂可以多减重9.3%和8.8%，但最常见异常、口干、便秘、味觉障碍和失眠等不良反应[47]。该药与其他厌食药(如芬氟拉明或右芬氟拉明)同用，有仪器心脏瓣膜缺损的报道[48]。另外盐酸芬特明是一种间接作用的拟交感神经药，与、右苯丙胺相似，其可能会与其他药物发生相互作用。盐酸芬特明在胃肠道易吸收，一部分以原形药物，另外一部分以代谢产物经尿排泄[48]。本品作为厌食药，适用于中-重度肥胖症的短期治疗[49-50]。

2.1.4 氯卡色林 氯卡色林是一种作用于中枢神经系统的药物，5- 羟色胺受体(5-HT2C)是其特异性靶点，具有很强的控制食欲作用[51]。氯卡色林具有减肥作用，且对于心脏瓣膜和肺动脉无任何影响[52]。与别的减肥药不同，氯卡色林在达到减肥效用的同时，并且还能够对心率以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平有一定程度的改善作用[53]。它的优势并不仅仅是减肥疗效，而是其具有比现有其他药物更明显的安全性[53]。此外，它对于2型糖尿病及有心血管风险因素人群也具有明确的益处，因此具有很好的市场前景[54]。

2.2 中药治疗 传统中医理论认为，肥胖与痰、湿、气虚等有关。如《黄帝内经》云：“素嗜肥甘，好酒色，体肥痰盛”；另有一些医者提出“肥人多痰湿”“肥白人多湿”“肥人沉困怠情是气虚”等中医理论[55]。因此，采用中药减肥，应从益气、健脾和化痰等途径着手，利用中药的优势，通过益消泻的方法，调整人体各器官恢复原有功能，提高人体内的能量代谢，促使人体内多余的脂肪转化成能量，最终达到健康减肥的目的[56]。中药通过祛湿制水、活血、健脾、行气等方法，有助调理脏腑和内分泌，令身体气血运行更佳，可将体内多余水分以及积聚于体内的代谢废物和毒素排除，加速新陈代谢[57]。

中药减肥，主要是利用中药的特殊配方，从健脾、化痰、补气的角度出发，通过调整人体的机能，排出人体多余的水分和加快脂肪的代谢，达到治疗肥胖的目的。常用的减肥中药有山楂、决明子、苍术、女贞子等，这些都是很好的健脾胃祛湿的中药。其中，山楂含山楂酸、鞣酸、皂甙、果糖、维生素C、蛋白质、脂肪油、氨基酸、酒石酸、柠檬酸、黄酮类、内脂、鲜脂酶、糖类及钙、磷、铁等，具有扩张血管、减轻心脏负荷、增加冠状动脉血流量，改善心肌供血、供氧、缓解心绞痛，对胸闷、心悸有一定疗效，通过对脾消食积从而使血脂降低，达到轻身减肥的功效[58]。《神农本草经》记载，决明子其性甘苦微寒，归肝、胆、肾三经，有清肝明目，润肠通便，降脂瘦身的功效[59]；苍术中含有挥发油成分及苍术醇、β- 桉叶醇等成分，具有很好的降血糖、降血脂及减肥等功效[58]；女贞子具有滋补肾肝，能降低三酰甘油和胆固醇，因此用于降脂减肥[58]。

另外，一些中药复方也在肥胖以及肥胖并发症的治疗过程中显示出良好的功效[60-61]。其中，防己黄芪汤，主治肌肉结实型肥胖症；荷术汤，主治由肥胖引起的高血脂、高血压；轻身一号，主治单纯性肥胖症；三花减肥茶，主治单纯型肥胖症；实消痞丸，主治高脂血症型肥胖症；还童茶，主治年老体弱肥胖症；平陈汤，主治脾虚湿盛型肥胖病；消痰健脾汤，主治脾虚痰盛型肥胖症；清宫仙药茶，不仅能消脂减肥，还可用于治疗单纯性肥胖症和高脂血症。

2.3 中西药结合治疗 消脂方联合二甲双胍治疗方案是将传统中医中药理论和西医西药理论结合的临床实践[62-63]。近现代中医理论中认为，脾虚阳痿和机体内痰液的瘀积是导致肥胖的首要因素。因此它的症状表现又与“湿及痰瘀”有关，与人体五脏密切相关。其治疗的关键在于是否能疏肝活血、降浊化痰、健脾益肾。而消脂方中含有的大黄具有活血化瘀破积之功效；炒白术，陈皮等有健脾理气，化痰作用；焦山楂制成红曲，可健脾消食；泽兰具有疏肝健脾功效；干姜素有温通静脉的奇用；何首乌更是解毒补肾妙药；忍冬藤可用于疏风通络，清热解毒；知母和石膏能够倾泻火气；黄连、黄芩两者有清热燥除湿气的功效。通过各种药物的配合使用，方能促进气血旺盛，疏肝解郁和消除瘀血痰浊。而二甲双胍可对抗人体内胆固醇的生物合成或储存，降低机体内三酰甘油和总胆固醇的水平，从而逆转脂肪肝等疾病。有研究表明[64-65]，二甲双胍通过改变机体内的脂肪分布的方式，从而达到减少腹部脂肪堆积的功效，这对于治疗腹部肥胖特别适合。由于其抑制胰岛素的抵抗作用明显，所以服用后可减少体内游离脂肪酸的形成，因此降低机体内的脂肪含量。

综上所述，二甲双胍联合消脂方治疗肥胖症的应用效果确切，能够有效将体质量控制住，使体脂减少，腰臀比改善，并且无明显副作用，值得推广使用。

3 总结和展望

肥胖患者如何通过减轻体质量，治疗自身的肥胖，维持自身机体健康是一个极其复杂漫长的过程。尽管现代生活方式的调整对肥胖的长期疗效并不明确，但总体来说，选择并保持健康的生活方式，维持营养摄入与代谢的平衡仍是防治肥胖及其并发症的基础。近年来，多种减肥药物的上市虽然增加了我们药物治疗的选择性，但鉴于西布曲明等药物的前车之鉴[66]，我们在治疗肥胖的这条道路上，还需要花费更长的时间以及更多的循证医学研究，来进一步对肥胖的药物治疗进行规范化处理。近期研究发现，肠道菌群参与调控机体能量代谢，肠道菌群失调容易导致机体发生肥胖，目前关于通过调控肠道菌群来减肥的研究常见各种文献报道[67-68]。目前虽然基于中医药传统理论治疗肥胖在医疗界取得了不小成就，但我们还可以结合现代科学医学理论，不断深入研究主要减肥作用机制，为肥胖的治疗开辟出安全有效的治疗方案。