CYP4A11基因多态性与蒙古族人群高血压易感相关性研究

郝金奇 徐军 白华民 李瑞军 于建元 赛音毕力格 余艳琴

1 前言

慢性病是严重影响人类健康的公共卫生问题，高血压较为常见。高血压是我国心脑血管疾病中最危险的因素[1]，发病率高，致死致残率高。高血压以体循环动脉血压升高为主要临床特征[2]，是环境因素与遗传易感性共同决定的。人群中个体血压变异的30%～70%与基因变异有关[3]，目前发现超过150种基因突变与原发性高血压发病具有相关性[4]。因此，确定高血压的易感基因对于明确高血压的病理生理机制以及高血压的防治有着重要意义。

高血压发病机制复杂[5-8]，细胞色素P4504A11在体内代谢中扮演着重要角色，可以催化花生四烯酸代谢生成两种代谢产物环氧二十碳三烯酸(EETs)和羟基二十碳四烯酸(HETEs)来调节心血管系统参与多种心血管疾病。关于CYP4A11基因在我国西部地区蒙古族人群里对于这些位点的研究较少。本研究拟探讨CYP4A11基因位点与高血压易感性的关系，以此为高血压发病机制、高血压防治以及高血压药物研究提供依据。

2 资料与方法

2.1 研究对象 本次研究采用病例- 对照研究，共对358例蒙古族人进行调查研究。高血压患者的纳入标准：所有患者均为原发性高血压并且有医院明确的高血压诊断书；患者以及家属知情并签署知情同意书；排除了由于其他疾病引起的继发性高血压；没有职业暴露接触史。共纳入237例，男108例，女129例。非高血压者的纳入标准：选择医院诊断无高血压史的人员，与高血压患者无血缘关系；所有研究对象均知情。共纳入121例，男45例，女76例。两组人员在民族、地区等非研究因素方面相似。

2.2 方法

2.2.1 一般情况调查 通过调查问卷了解研究对象的一般情况、个人史、既往史以及一些常见的危险因素，如饮酒、吸烟、血脂、心脑血管系统疾病等，同时对其饮食习惯如畜肉、蔬菜、油脂等的摄入情况及工作类型进行调查。

2.2.2 单核苷酸多态性(SNPs)的检测 抽每个调查对象静脉血2 mL置于抗凝管中，所有血液样本均置于－20 ℃冰箱保存，之后对其进行基因分型。

2.2.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，本研究所用的统计检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。如是连续资料对其进行正态性检验以及方差齐性检验，符合正态资料及方差齐性采用t检验，否则考虑非参数Wilcoxon秩和检验；分类资料无序结局采用卡方检验，有序资料采用非参数Wilcoxon秩和检验；高血压发生的一些危险因素用多因素Logistic回归分析，多因素分析以P＜0.05认为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组人群特征的比较

3.1.1 两组人群一般资料比较 两组性别、BMI值、婚姻状况差异均无统计学意义(P＞0.05)，而两组人群文化程度、地区、职业及人均收入差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组人群一般资料比较[n(%)，(±s)]

表1 两组人群一般资料比较[n(%)，(±s)]

指标 高血压组(n＝237) 对照组(n＝121) 统计量 P性别男108 45 2.298 0.143 129 76 BMI/(kg·m-2) 26.36±4.70 25.56±5.25 1.428 0.140女文化程度36.875 ＜0.001未上学 45 6小学 87 22初中 72 62高中 22 17大学 11 14婚姻状况1.117 0.291单身 35 13已婚 202 108地区7.948 0.005城镇 25 26牧区 212 95职业6.132 0.047事业单位 16 15牧民 206 95家务 15 11人均收入/万元23.266 ＜0.001＜1 63 32 1～3 75 60＞3～4 83 17＞4 16 12

3.1.2 常见危险因素对高血压易感性的分析①两组人群在吸烟、饮酒情况以及母高血压、脑卒中、高血脂等方面差异无统计学意义(P＞0.05)，但两组人群在父高血压、有无冠心病等方面差异有高度统计学意义(P＜0.01)，且均为高血压易感性危险因素，见表2。②对两组人群的具体吸烟饮酒情况进行秩和检验分析，见表3。

两组人群吸烟支数、吸烟年数、饮酒年龄差异无统计学意义(P＞0.05)，而饮茶年限两组人群差异有高度统计学意义(P＜0.001)，且高血压组饮茶年限长于对照组。

表2 两组人群吸烟、饮酒、心脑血管疾病等危险因素对高血压易感性的比较[n(%)]

表3 两组人群吸烟、饮酒情况的秩和检验比较(±s)

表3 两组人群吸烟、饮酒情况的秩和检验比较(±s)

项目 高血压组(n＝237)对照组(n＝121) Z P吸烟量/(支·d-1) 21.13±16.07 18.26±9.05 0.879 0.380吸烟年数/年 17.83±17.55 16.40±14.68 0.286 0.775开始饮酒年龄/岁 26.68±17.11 27.56±8.47 0.383 0.702饮茶年限/年 41.19±17.09 30.84±12.81 4.510 ＜0.001

3.2 两组人群基因型频率分布的比较 CYP4A11 rs2269231、rs2269232各基因型在两组中分布差异均无统计学意义(P＞0.05)；而高血压组rs1126742、rs9332978、rs9332982、rs9333025 基 因 型 分 布 频 率明显高于对照组(P＜0.01)，见表4。

3.3 高血压发生的多因素Logistic分析 以是否发生高血压为因变量，把单因素分析差异有统计学意义的一些指标作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示两组人群年龄比较差异有统计学意义，年龄是高血压易感性的危险因素(P＝0.014、OR＝1.507，95%CI：1.011 ～1.105)以及CYP4A11 rs1126742位点多态性也是高血压易 感 性 的 危 险 因 素(P＝0.001，OR＝3.930，95%CI：1.774～8.705)，其他因素在多因素Logistic回归分析中显示与高血压易感性无明显相关关系，见表5。

表4 两组人群基因型频率分布的比较[n(%)]

表5 高血压发生的多因素Logistic回归分析

4 讨论

此次研究以CYP4A11为候选基因，运用病例对照研究探讨CYP4A11基因多态性与高血压易感性的关联性，CYP4A11基因在AA代谢途径中起着重要作用，高血压发病机制复杂，简单来说就是当心排出量增高可引起血压升高以及各种原因引起血管的外周阻力增加的时候就可以引起血压升高。而HETEs具有收缩血管、损伤血管内皮功能、促动脉粥样硬化等作用，可通过引起血管内皮细胞功能失调、增加肌源性紧张、诱导血管紧张素转化酶表达等多种机制参与高血压的发生发展[9]，所以CYP4A11基因多态性的改变可影响花生四烯酸代谢途径生成的20-HETE从而使血压水平发生改变，但对其基因多态性对高血压易感性的研究在不同种族、地区、民族上所显示的相关性不一致，如有研究显示CYP4A11 rs1126742多态性显著增加了白种人高血压的风险[10]，但在亚洲人群中没有明显相关性，以及有研究发现至少在欧洲人中，CYP4A11的rs9332978多态性可能是冠心病遗传易感性的一个新标记[11]，但有研究发现rs1126742基因多态性的CC基因型和C等位基因也可能是中国西部汉族男性高血压的易感基因[12]；另外在不同性别上其相关性结论也有差异，有研究表示CYP4A11 rs9332982多态性与女性高血压患病率有一定的相关性[13]；然而有学者研究发现CYP4A11 rs1126742的CC＋CT基因型可增加男性患高血压的风险[14]；有研究认为CYP4A11基因的rs1126742可作为日本男性高血压标志，其CT＋TT基因型与日本男性高血压有关[3]。由此可见CYP4A11基因多态性与高血压易感性的一些研究所得到的结论往往会局限与一定特征的人群以及不同位点的突变在不同人群中与高血压相关性也表现不一致，而本研究结果表明CYP4A11rs1126742、rs9332978、rs9332982以及rs9333025多态性会影响蒙古族人群高血压易感性，而且在多因素Logistic回归中显示CYP4A11 rs1126742位点多态性是高血压易感性的危险因素，上述所谈到的研究中大多发现rs1126742位点多态性与高血压易感性密切相关，虽然其局限于特定人群。在研究中国蒙汉族人群CYP4A11 rs9333025基因多态性与高血压易感性相关性中也显示蒙古族人群患高血压的风险更高[15]；以及有研究发现rs9333025 GG基因型是动脉粥样硬化血栓事件的独立危险因素[16]，且根据相关学者的研究结果显示，在等位基因模型下，CYP4A11基因上的rs1126742、rs3890011、rs9332978 3个多态性位点会显著增加原发性高血压的患病风险[17-18]。故本次研究结论与其他研究结果具有一致性。总体来说上述基因多态性在不同种族人群、地区、民族、性别的风险相关性大多不一致，所以其相关性需进一步研究。CYP4A11 rs2269231、rs2669232多态性与高血压易感性无明显相关性、与其他研究结果相吻合[19]。近年来国内外对本位点研究较少，参考文章相对较少，其相关性有待进一步考证。