不同模式经颅磁刺激在脑卒中后吞咽障碍的康复研究进展

邰佳慧，吴军发，王婷玮，吴 毅

复旦大学附属华山医院，上海200040

吞咽是一个复杂的感觉运动过程，涉及多个肌肉群的协调、颅神经和中枢神经系统的调控，安全将食物或液体从口腔输送到胃部。吞咽障碍是脑卒中后常见的并发症之一，最新研究报道我国脑卒中后吞咽障碍的患病率可达51.14%，其中急性期46.3%、恢复期58.8%［1］，国外发生率可高达64%［2］。并发吞咽困难的脑卒中患者住院时间明显延长，病死率增高，可能与其更易出现误吸性肺炎及营养不良等情况有关［2］。长期的吞咽障碍严重影响了患者的生活质量，给个人和家庭带来了较大的负担。因此，如何改善患者的吞咽功能、减少各类并发症的发生是康复治疗过程中需要重点关注的问题。

目前临床上脑卒中后吞咽障碍的传统治疗方式包括吞咽运动训练、口腔感觉运动刺激、神经肌肉电刺激、针灸疗法、饮食性状的调整及进食姿势的改变等。近年来用非侵入性神经调控技术治疗吞咽功能障碍的临床研究报道日趋增多。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）利用电磁感应的基本原理，当电流通过放置在颅骨上的刺激线圈时，所产生的变化磁场生成感应电流并作用于颅内，改变了大脑皮层神经细胞的膜电位，影响脑内代谢及神经电活动，从而起到调节大脑皮层兴奋性作用。随着对TMS研究的深入，不同的脉冲刺激模式逐渐被开发并应用于临床吞咽障碍的康复治疗研究中。一般认为，脑卒中后吞咽障碍与大脑皮层、皮层下结构以及脑干吞咽中枢相关病损有关，不同病损部位导致吞咽障碍的机制和临床表现存在明显差异，故调控刺激模式也应有不同。这些刺激模式的成功干预主要依赖于对吞咽及神经调控相关机理更好地理解。

本文从脑卒中后吞咽障碍机理的科学研究、不同模式TMS的作用机理及其对健康人和患者的临床研究应用3个方面做一综述。讨论TMS目前在脑卒中后吞咽功能康复中的应用是否理想，并确定目前存在的局限性及需进一步研究的展望，以更好地指导临床。

1 脑卒中后吞咽障碍机制

1.1 皮质及皮质下损伤

目前人类的吞咽相关脑皮质中枢的具体定位尚未言明。近年来随着脑刺激技术、功能性核磁共振成像、功能性近红外光谱等技术应用于吞咽障碍与脑功能区的研究，人们发现吞咽过程需要多个皮质区共同协调参与，包括初级感觉运动皮质、运动前区、辅助运动区、前额叶、扣带回、岛叶、顶叶等［3］，这些吞咽相关的脑皮质区任意一处受到损伤，都可能影响到吞咽功能。然而，上述各个脑区对应的具体功能，以及在吞咽过程发挥的作用仍不清楚，还有待更深入的研究来阐明。虽然各个皮质区的损伤引起的具体吞咽障碍表现尚未达成共识，但较多临床观察研究显示脑卒中皮质损伤的患者更多地表现为吞咽启动延迟或无法启动［4］，如一侧或双侧岛盖受损所致以口面部肌肉随意运动受损为核心症状的岛盖综合征。

由于吞咽相关的脑神经核受双侧皮质核束的支配，理论上单侧脑卒中不会影响吞咽功能。但临床上常发现，单侧大脑半球的吞咽相关皮质受损时，也会出现显著的吞咽障碍，健侧半球并未起到明显的代偿作用（可能是远隔抑制的作用）。吞咽障碍受病灶大小的影响，但对脑卒中患者进行的大多数研究都没有观察到吞咽障碍的发生与病损位于何侧大脑半球存在直接关系［5］。目前普遍认为，大脑皮质中的吞咽功能区被发现具有显著的半球间不对称性［6］。单侧半球损伤引起吞咽障碍主要是由于吞咽行为存在“优势”半球，如果损伤该半球吞咽中枢，则健侧非优势中枢无法代偿，导致吞咽障碍的发生。

皮质下传导束受损可导致皮层吞咽高级中枢向下的纤维投射被中断。PARK等［7］基于既往研究进一步发现，皮质下损伤的患者较皮质损伤的患者有更高的误吸发生率和更长的吞咽延迟，而皮质下白质区域前部受损更易引起吞咽困难。皮层下病变可能使患者由于喉部闭锁延迟和口咽感觉减退而面临更大的误吸风险。IM等［8］则进一步发现尾状核病变影响气道保护，吞咽时更易发生误吸。内囊病变常侵及纹状体，可伴有不同程度的双侧锥体束及锥体外系损害症候。

1.2 脑干及吞咽相关神经损伤

延髓吞咽中枢与脑桥之间存在中转点，来自外周与皮层的信息在这里进行集成处理，延髓背侧的疑核和孤束核负责将来自口咽和喉部的感觉信息包括味觉、压力、温度和痛觉刺激等，传递至丘脑的腹后内侧核［2］。当病变直接损伤到延髓的运动神经核或者其发出的颅神经时，主要是下运动神经元损害的表现，包括吞咽呛咳、声音嘶哑、舌肌纤颤萎缩、咽反射消失等。延髓吞咽中枢损伤导致咽部肌肉活动失调，使得咽期延长，同时易导致食物残留及误吸，而吞咽障碍的严重程度及误吸的发生则可能取决于延髓病变的程度及所处的位置。有研究提示纵向蔓延的延髓背外侧损伤更易引起严重的吞咽障碍［9］。舌咽神经、迷走神经和舌下神经麻痹则主要导致咽部活动障碍和不对称、喉关闭不完全、环咽肌不完全松弛等。

1.3 小脑损伤

小脑可能通过丰富的结构和功能连接辅助协调皮质和脑干控制吞咽，如通过小脑-丘脑-皮层连接通路调节初级运动皮层（M1），并参与前馈和反馈控制，其中小脑在调节吞咽相关肌肉兴奋性的作用中起到了关键作用［10］。正电子发射断层扫描和功能性磁共振等大脑成像研究也陆续证实了吞咽过程中小脑的激活。目前国内外对于小脑损伤引起吞咽困难的研究报道较少，多为单病例报道或小样本研究［11-13］，提示小脑损伤可能与吞咽障碍有一定的联系。小脑在控制人类吞咽方面的作用仍没有完全被了解，还需要通过更多的神经影像学以及临床证据研究验证。

脑卒中后吞咽障碍的发生涉及脑功能区和神经网络较为复杂，目前尚不完全清楚，仍需更为深入的研究。卒中后吞咽障碍的早期评定至关重要，明确导致吞咽障碍的病损脑区，有助于临床上根据患者病灶早期指导其营养、药物使用和进一步的吞咽评估［14］，对吞咽障碍发生机制的了解也有助于临床上制定更为针对性、个体化的康复治疗手段。

2 不同模式重复经颅磁刺激作用机制

目前经颅磁刺激用于临床治疗研究的模式主要有重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、Theta爆发式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）和成对关联刺激（paired associative stimulation，PAS），每种治疗模式具有各自不同特点，具体如下。

2.1 rTMS

rTMS是一连串持续作用于大脑皮层的TMS脉冲，刺激强度不变。rTMS被证实可诱导大脑兴奋性的改变，并存在长时程效应。rTMS的后续效应可能与皮质神经元间突触连接有效性的活动依赖性变化有关，反映了大脑的可塑性机制。一般认为，低频rTMS（1 Hz及以下）有抑制局部神经元的作用，使皮质兴奋性降低，临床上更多地使用低频rTMS降低健侧半球兴奋性，从而解除对患侧的抑制。高频rTMS（5 Hz及以上）则有易化局部神经元的作用，使皮质兴奋性增加，临床上更多地将高频rTMS用于提高患侧半球兴奋性。

2.2 TBS

TBS采用短高频（50 Hz）脉冲，刺激强度更低，刺激时间更短，呈爆发式簇状或丛状刺激模式。TBS的不同模式（连续性TBS与间歇性TBS）对皮层的兴奋性可产生相反的影响。间歇性TBS（intermittent theta burst stimulation，iTBS）范式产生运动皮层兴奋性长期长时程增强（long term potentiation，LTP）样增加，而连续性TBS（continuous theta burst stimulation，cTBS）范式产生运动皮层兴奋性长期（long-term depression，LTD）样下降［15］。

2.3 PAS

PAS是指中枢TMS与外周神经电刺激相结合，成对激活大脑网络。PAS可以诱导运动皮层神经可塑性，主要依赖于2种刺激的刺激间隔（interstimulus interval，ISI）来达到兴奋和抑制作用，研究表明略长的ISI＝25 ms的PAS（PAS25），可诱导LTP效应，使皮质兴奋性增强；略短ISI＝10 ms的PAS（PAS10）则可诱导LTD效应，使皮质兴奋性降低［16］。另外如果外周刺激输入先于皮层刺激，PAS则可引起皮质兴奋性升高，反之则皮质兴奋性可能受到抑制。

针对脑卒中患者吞咽障碍，在设计治疗模式时常需考虑刺激何侧半球，这需要对脑卒中后吞咽障碍恢复机制有所了解。研究发现吞咽行为受双侧大脑皮质的共同调节，通过大脑半球间胼胝体连接的交互抑制平衡维持正常的吞咽功能。脑卒中导致这种平衡状态被打破，使得患侧大脑半球兴奋性降低，健侧半球兴奋性增强，同时对患侧产生过度抑制，这种失衡状态最终影响到正常的吞咽功能。所以重新建立双侧大脑半球间的平衡成了促进吞咽功能恢复的关键。然而，也有研究表示，健侧半球的代偿作用在吞咽障碍恢复过程中至关重要，所以针对健侧半球的重组是治疗的关键。虽然众说纷纭，但是值得肯定的是，吞咽功能的恢复依赖于吞咽相关皮质的可塑性发展。TMS作为一种相对安全、非侵入性的脑刺激技术，被证实可以影响神经可塑性，已经在临床上得到广泛应用。

3 不同模式重复经颅磁刺激治疗卒中后吞咽障碍的临床应用

3.1 rTMS临床应用

KHEDR等［17］在2009年首次报道了使用rTMS治疗卒中后吞咽障碍的临床效果。为了增强受损半球的皮质兴奋性，他们对单侧脑卒中吞咽障碍急性期患者的受损半球使用了3 Hz rTMS。与对照组相比，rTMS组在吞咽困难和运动障碍方面有更大的改善，并在2个月的随访中继续保持。此后，对卒中后吞咽障碍的rTMS研究越来越多，对刺激强度、刺激频率、刺激部位等参数的选择不一，疗效也存在一定争议。TARAMESHLU等［18］采用1 Hz低频rTMS刺激卒中后吞咽障碍患者的健侧半球咽部运动皮质，患者的吞咽功能和误吸状况均有明显改善。然而UNLUER等［19］则发现同样的干预下，与对照组相比，实验组仅在生活质量方面有积极改变，但并没有增强吞咽功能。CHENG等［20］给予患者损伤半球舌肌运动皮质代表区5 Hz高频rTMS治疗10 d，同样未观察到治疗吞咽功能的显著效果。这2项研究的结果可能与其招募的患者多处于卒中后慢性恢复期且样本量较小有关，需要更多大样本的研究来证实rTMS对改善慢性吞咽困难的疗效。有研究表明，以功能性磁共振成像（functional magnetic resonance，fMRI）相关指标的变化为标准，探讨了rTMS治疗急性脑梗死后吞咽障碍的相关机制，对患侧半球进行3 Hz高频rTMS治疗2周后，结果显示rTMS能改善急性脑梗死患者的吞咽功能评分，其与大脑双侧尾状核、豆状核和额上回等吞咽相关脑区的功能连接增强具有密切关系［21］。

值得注意的是，不管是对损伤半球提供兴奋性刺激，还是通过抑制健侧半球来减少对病变半球的经胼胝体抑制，这与肢体运动恢复的基本原理是一致的。然而我们知道，吞咽障碍的恢复机制已被证明与肢体运动的恢复机制并不完全相同，因为未受损半球的重组对卒中后吞咽障碍的恢复具有重要作用。

DU等［22］同时研究了低频和高频rTMS刺激损伤半球对吞咽障碍的改善，结果发现在治疗结束3个月后，这2种rTMS刺激在吞咽功能和功能残疾方面都有明显改善。张袆辰等［23］则研究了低频和高频rTMS作用于健侧半球对脑卒中后吞咽障碍的影响，2周后患者的临床症状改善，2组的吞咽功能评分均高于假刺激组，其中高频rTMS的治疗效果在评分表现上更为显著。PARK等［24］尝试使用双侧高频rTMS的治疗方案，结果提示双侧下颌舌骨肌运动皮层刺激比单侧rTMS和假刺激能更快地恢复吞咽功能。

对于以上结果我们可以假设认为任何半球的刺激都是有效的，因为吞咽肌肉组织在双侧半球有代表性，并受双侧支配。考虑到接受双侧皮质投射的吞咽肌肉半球间抑制作用与接受对侧皮质投射的手部肌肉的半球间抑制作用不同，两半球间的竞争关系可能并不明显。这提示了在脑卒中后吞咽障碍的治疗中，相较于抑制健侧半球的皮质兴奋性，兴奋健侧后的半球重组或许更为关键。

此外，一些rTMS对脑干梗死引起的吞咽困难的研究也值得关注。KHEDR和ABO－ELFETON［25］对22例有严重球部表现的急性脑干脑卒中患者进行了双侧咽部运动皮层3 Hz rTMS刺激，结果显示rTMS改善了吞咽困难，这意味着rTMS可能是脑干梗死引起的吞咽困难的神经康复的有效辅助策略。SASEGBON等［26］使用咽肌电图和测压导管记录健康受试者的MEP和吞咽时的咽部压力，检测了小脑10 Hz高频rTMS刺激对皮层神经电活动以及吞咽行为的影响，结果表明小脑蚓部高频rTMS对咽部运动皮质活动和吞咽行为存在抑制作用，提示了小脑与吞咽相关皮质通路存在一定联系的可能性。

3.2 TBS临床应用

LIN等［27］探讨了不同TBS方案对健康受试者舌骨上肌群运动皮层兴奋性的影响及其可能机制。cTBS抑制同侧舌骨上肌群运动皮层兴奋性，同时激活对侧舌骨上肌群运动皮层区，而iTBS促进同侧舌骨上肌群运动皮层兴奋性，但不影响对侧，且对兴奋性的影响至少持续30 min，另外iTBS可以逆转cTBS对舌骨上肌群运动皮层的抑制作用。ZHANG等［28］通过比较静息状态下功能性磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance，Rs-fMRI）的功能连接（functional connectivity，FC）进一步验证了此作用，说明了TBS可以有效调节舌骨上肌群运动皮层的兴奋性，单半球兴奋性的抑制会导致对侧运动皮层的进一步激活。这与既往TBS应用于脑卒中后运动障碍治疗的研究结果相一致。RUAN等［29］则在功能连接的基础上，进一步通过检测区域同质性（regional homogeneity，ReHo）来研究不同TBS方案对健康受试者在静息状态下舌骨上肌群运动皮层自发活动的后效应，得到了较前相似的结果。

COSENTINO等［30］对42例包含脑卒中在内的神经源性原发或继发吞咽障碍患者在右侧咽部运动皮层应用iTBS连续治疗5 d，在刺激前、刺激后1个月、刺激后3个月，采用吞咽困难结局及严重程度量表（dysphagic outcome and severity scale，DOSS）评估患者的吞咽功能，结果提示iTBS对吞咽障碍存在长时程有效的改善。但是该研究的患者间异质性较大，尤其是存在继发性吞咽障碍患者，而且总疗程较短，故对于该方案的疗效还有待商榷。

目前TBS在脑卒中后吞咽障碍中的应用研究较少，多为健康人的机制研究。结合来看，iTBS作为一种刺激强度小、刺激时间短、刺激作用强的刺激模式，在脑卒中后吞咽障碍的治疗中有着较好的应用前景。然而，为了最大限度地发挥这些治疗的有益和长期效果，还需要进一步的研究来确认目前的结果并确定最佳的刺激方案（如刺激参数、皮层靶区、持续时间、治疗周期等）和患者的选择标准。

3.3 PAS临床应用

2009年SINGH等［31］首次将PAS技术引入卒中后吞咽障碍的治疗中，在15名健康志愿者身上研究了双侧咽部运动皮层PAS的最佳参数和半球间的相互作用。结果显示，使用ISI＝100 ms的PAS（PAS100）时，咽部皮层兴奋性增加最大，且可持续2 h，对侧半球有类似但相对较小的变化；另外在接受刺激的咽部运动皮层中谷氨酸有短暂的减少。这提示PAS诱导的人类咽部运动皮层的可塑性是依赖于时间和半球，同时谷氨酸在调节这一效应中存在着潜在的作用。

MICHOU等［32］对6例脑卒中后严重慢性吞咽困难患者使用了半球靶向PAS，PAS显著增加了健侧半球的咽部运动皮层兴奋性，并表现出即时的神经生理学效应，治疗后患者的渗透-吸入评分显著降低。之后，他们又对18例健康志愿者进行了进一步的随机对照研究，分为PAS组、重复成对关联刺激（repeated paired associative stimulation，rPAS）组和假刺激组。结果显示，在进行rPAS的1 h内，95%咽部运动皮层兴奋性提高；与另外2组相比，rPAS组的皮质兴奋性提高更为显著。

为了比较PAS和传统rTMS对慢性卒中后吞咽障碍患者的疗效，MICHOU等［33］研究发现单次应用PAS可增加健侧皮质兴奋性，并与误吸减少相关，效果较rTMS显著。为进一步验证其有效性，有必要进行更大规模的队列研究。

功能性磁共振成像可以研究吞咽过程中全脑神经激活的变化，而磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）则可评估活体相关的脑代谢分子变化。有研究发现，PAS应用于健康人后，在执行吞咽任务时刺激部位脑区及对侧对应脑区的血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号均显著增高，而刺激部位对侧的γ-氨基丁酸／肌酸比值则表现出增加的趋势［34］。这提示靶向PAS应用于人类咽部运动皮层，可同时引起局部和远处的脑功能活动及神经递质的改变，为吞咽相关脑网络连接机制提供了证据。结合SINGH等［31］的研究，我们可以假设，谷氨酸和γ-氨基丁酸或许是PAS调节大脑皮层兴奋性的关键。

以上研究证明了对脑卒中后吞咽困难患者进行PAS干预的可行性和可接受性，并为未来临床试验的设计提供了一定依据。与TBS一样，作为新兴的经颅磁刺激模式，PAS在脑卒中吞咽障碍领域受到的关注不多，但可以预见其有着较好的发展前景。在吞咽困难患者中，外周刺激和中枢刺激都能调节神经可塑性，改善吞咽功能，那么将这两者结合或许可以为理解大脑皮层神经调控和功能重组提供思路。

4 结 语

TMS作为一种无创性神经调控技术，是卒中后吞咽障碍的神经生理学机制研究和临床治疗的有力工具，受到了越来越多的重视，而随着iTBS、PAS等新兴模式的研究与应用，在未来卒中后吞咽障碍康复势必有着较好的前景。

TMS在临床和科学研究中已经有着广泛的应用，使用TMS进行吞咽康复的研究在大多数研究中也取得了显著的结果，但由于各研究之间存在较大差异，这些不同模式的刺激技术的疗效仍难以得出结论，需要更多大样本临床研究以及神经电生理机制研究进行佐证。目前TMS针对卒中后吞咽障碍的研究整体上数量不多，样本量少，纳入的吞咽障碍患者急慢性不一，iTBS和PAS模式更是多为健康人的相关机制研究，而且刺激参数、刺激部位、治疗时间以及评价手段等并无统一标准，未来还需要更多设计良好、纳入标准清晰、样本量更大、随访时间更长的RCT研究进行佐证。随着研究数据的积累，我们可以根据患者吞咽障碍的特点，确定更为优化的刺激方式，设计个性化的康复治疗方案。