原发性胆汁性胆管炎治疗现状

张鑫赫 综述，田昊宇，李异玲 审校

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是由于自身免疫反应导致的肝内小胆管破坏和肝内胆汁淤积而引起的一种慢性自身免疫性肝病。本病在中老年女性中好发，血清碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酰转肽酶(GGT)升高[1]，血清抗线粒体抗体(AMA)阳性，约50%患者存在抗核抗体(ANA)阳性。一般，有15%～40%PBC患者血清AMA阴性，其中ANA阳性率高达85%，抗SP100和抗GP210也可阳性。乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床表现[2]。一旦出现瘙痒，疾病进展快。PBC的发生是在遗传因素与环境因素共同作用下发生的自身免疫反应导致的疾病，可因胆汁酸毒性和胆管周围炎导致肝脏纤维化、肝硬化和肝细胞癌。本文综述了目前治疗PBC的药物和非药物措施。

1 药物治疗

1.1 熊去氧胆酸(UDCA) UDCA能够增加胆汁的分泌，减轻胆管和肝细胞的损害，发挥抗炎和免疫调节作用，是目前治疗PBC唯一的一线药物。除了改善PBC患者的肝生化指标，UDCA还能起到抗纤维化作用，但是详细的作用机制还不清楚。最新的一项大鼠实验研究发现UDCA通过抑制肝星状细胞产生胶原蛋白并抑制自噬和细胞活性而发挥抗纤维化作用[3]。尽管UDCA能够改善PBC患者的预后，但是约40%患者对UDCA治疗无应答或应答较差。UDCA的应答标准有巴塞罗那、巴黎、鹿特丹和梅奥标准，其中巴塞罗那标准为UDCA治疗1年后血清ALP降低40%或降至正常，巴黎标准为UDCA治疗1年后血清ALP<3 ULN，AST<2 ULN，胆红素≤1 mg/dL，而UK-PBC评分和GLOBE评分是UDCA应答常用的应答预测模型。究竟哪些因素与UDCA治疗应答反应有关呢？大量文献证实男性比女性相关症状少、诊断时间长、应答低、预后差，可能与男性自主症状和疲劳程度低于女性有关[4]。发病年龄也是另一个影响治疗应答的自身因素。发病年龄小于45岁者应答率较低[5]。肝功指标中ALP和胆红素与UDCA应答息息相关[6]。胆红素升高说明胆汁排出通道受阻。大部分铜通过胆汁排除，铜在肝脏内长时间停留可能与治疗后胆红素应答率差有关。大部分PBC患者为自身抗体AMA阳性，但是随着对PBC认知的加深，越来越多的患者是AMA阴性PBC，其中抗gp210阳性往往与UDCA低应答密切相关[7]。最近韩国的一项研究发现在血细胞分析中，中性粒细胞与淋巴细胞比值大于2.46会导致低UDCA应答，这可能是因为其比值与全身炎症反应相关[8]。亚临床期PBC指AMA阳性而生化指标正常的患者，这部分患者是否需要UDCA治疗尚未达成共识，支持者认为UDCA不仅可以改善生化指标，而且可以延缓组织学进展，UDCA能够提高无肝移植生存率，早期治疗应答率高，预防治疗能减少肝移植后PBC复发，而反对者认为亚临床期病情进展较慢，且UDCA对于生化正常的患者治疗效果不明显。对UDCA应答不良或不应答的PBC患者被称为难治性PBC。目前认为，有许多原因可导致难治性PBC，包括UDCA使用的剂量、生产厂家、合并用药、患者的饮食、依从性和环境等诸多因素，还可能有患有PBC-AIH重叠综合征、同时合并有其他病毒性肝炎，如HBV/HCV感染、血脂异常、同时存在的脂肪性肝病、合并有遗传或代谢性肝病、同时伴有多种自身免疫性疾病、晚期PBC等。这些患者除了改变UDCA的治疗剂量外，最主要是通过二线药物以及其他非药物方法进行治疗。

1.2 贝特类药物 贝特类药物通过与PPARα受体结合，减少白细胞激活剂和炎症介质的产生，参与PPAR介导的抗炎和免疫调节过程[9]，减轻胆管的损伤，改善胆汁酸代谢。应用于PBC二线治疗的贝特类药物主要有两种，即非诺贝特和苯扎贝特。苯扎贝特可与PPAR三种同工型受体结合，而非诺贝特只激动PPAR-α[10]。Dohmen et al[11]早期对9名PBC患者进行为期12周的非诺贝特治疗，结果显示ALP、GGT和IgM等指标显著降低，表明非诺贝特可能对PBC患者治疗有效。随后大量的临床试验研究证实非诺贝特可以应用于对UDCA不应答的PBC患者[12，13]。在两项meta分析中[14，15]，通过对更大数量人群的分析证实非诺贝特100～200 mg.d-1与UDCA联合治疗可以改善PBC患者生化指标。同样，也有大量的研究证实UDCA联合苯扎贝特可以作为PBC患者的二线治疗[16-18]。最近的一篇meta分析[19]表明两者联合可以改善患者生化指标和瘙痒评分，但是并不会减少不良反应和病死率。苯扎贝特治疗的主要终点是完全生化应答，定义为24个月时血清总胆红素、ALP、GGT、Alb和INR正常。Dohmen et al[20]对非诺贝特与苯扎贝特的疗效进行了比较，结果发现相对于苯扎贝特，非诺贝特更能显著降低患者LDL和尿酸水平，因此非诺贝特降低患者心血管和肾衰竭事件可能优于苯扎贝特。除此之外，使用非诺贝特要注意监测潜在的肝损伤和肾毒性[21]，使用苯扎贝特要注意瘙痒加重、胃肠道不适等不良反应[22]。贝特类药物对患者的肝组织学影响并没有太多的报道，需要进一步探索。

1.3 免疫抑制剂 UDCA与免疫抑制剂的联合治疗主要应用于PBC-AIH重叠综合症的患者[23]。目前，免疫抑制剂有皮质类固醇、硫唑嘌呤、环孢菌素、甲氨蝶呤和霉酚酸酯，但是它们的效果并不是很理想[24]。布地奈德是第二代肾上腺皮质激素的代表药物，比泼尼松作用效应强且不良反应少，通过促进胆汁酸转运蛋白AE2的表达减轻胆汁淤积。最早于1999年[25]，Leuschner et al进行了为期2年的前瞻性双盲试验，研究结果表明UDCA与布地奈德联合使用组相比于UDCA加安慰剂组IgM和肝酶指标显著降低，但是骨密度却显著减少，该结论在Angulo和Pagan B的研究中也有相似的报道[26，27]。随后，Hempfling et al详细地探讨了布地奈德的使用方法，与I/II期试验患者相比，IV期患者使用布地奈德更容易发生门静脉血栓等不良反应，因此得出结论：布地奈德更适合早期PBC患者，不适合肝硬化性PBC患者[28]。在肝脏组织学上，UDCA与布地奈德的联合使用也可以改善患者肝脏炎症和纤维化程度[29]。但是，在使用布地奈德过程中要密切监测患者骨密度，许多研究都显示布地奈德容易降低骨密度，在Rautiainen H的随机试验中也证实两者联合使用可能会降低股骨颈和腰椎的骨密度[30]。

1.4 奥贝胆酸(OCA) OCA是鹅去氧胆酸的衍生物，在2017年5月被批准应用于临床患者的二线治疗[31]。OCA发挥作用的主要机制为：(1)抑制胆汁酸合成。OCA是法尼醇X(FXR)受体激动剂，通过与FXR受体结合能够诱导产生一种异二聚体伴侣和肠激素FGF19。该异二聚体伴侣能够抑制CYP7A1激活因子，而FGF19和FGF受体4结合能够抑制CYP7A1 mRNA水平，两者均可以下调胆汁酸合成的主要酶系，如细胞色素P450，减少胆固醇向胆汁酸的转换，抑制胆汁酸的合成；(2)促进胆汁酸排出。FXR受体激活诱导产生的异二聚体伴侣可以诱导胆盐输出泵和MDR 2/3，促进共轭胆汁酸的释放[32]；(3)抑制胆汁酸的肠肝循环。OCA激活回肠的FXR，能够下调转运蛋白，降低肠上皮对胆汁酸的重吸收，增加门脉循环的分泌[33]。Hirschfield et al[34]使用双盲法对165名PBC患者进行II期临床试验，随机将患者分为安慰剂及OCA 10 mg.d-1、25 mg.d-1、50 mg.d-1四组，所有患者保持原有UDCA用量，研究者记录分析了3个月后患者病情变化，研究结果表明，在OCA 10 mg.d-1、25 mg.d-1、50 mg.d-1三组中ALP分别降低了24%、25%、21%，下降幅度显著大于安慰组，各组均在3个月末时降低幅度最大，且与安慰组相比各个OCA组ALT、GGT、胆红素也明显降低。瘙痒是奥贝胆酸使用最常见的副作用，OCA组瘙痒的发生率明显高于安慰组，且随着使用剂量的增加，瘙痒发生率也随之增加，由此可见5倍大剂量OCA组的疗效并没有优势且副作用更大。该研究发现奥贝胆酸会降低胆固醇和HDL水平，可能对PBC患者的心血管系统产生保护作用。Nevens F et al[35]同样采用双盲法对217名患者进行为期12个月的III期临床试验，患者被分成OCA 10 mg.d-1、OCA 5～10 mg.d-1、安慰组三组，研究结果与Hirschfield的结果基本一致，相对于安慰剂组，各个OCA组ALP、GGT、ALT、AST和胆红素等肝功指标显著降低，但是瘙痒发生率显著增加。除上述相似结论之外，该III期试验还发现，OCA可以通过降低IgM、CRP、白介素-12、TNF-α等因子来调节患者免疫和炎症反应。奥贝胆酸不会加重患者肝脏纤维化水平，该结论在Bowlus的试验中得到更准确严谨的证实，Bowlus[36]对17例PBC患者进行为期3年的OCA治疗，通过肝活检表明OCA使71%患者的纤维化情况得到改善或稳定，也使大部分患者胆管减少丢失和界面性肝炎的情况好转。奥贝胆酸的治疗终点为ALP<1.67 × ULN和/或胆红素<2 × ULN。OCA可单独应用，也可与UDCA联合应用，初始剂量为5 mg，根据耐受情况6个月后可增至10 mg。

1.5 牛磺熊去氧胆酸(TUDCA) TUDCA是由熊去氧胆酸的羧基和牛磺酸的氨基脱水形成的结合型胆汁酸，亲水性强，能够降低胆汁酸毒性并保护肝细胞免于凋亡[37]，被FDA批准应用于治疗原发性胆汁性胆管炎。Ma et al[38]对TUDCA和UDCA的疗效进行了比较，结果发现两者在降低PBC患者生化指标上同样有效，但是TUDCA似乎比UDCA更能缓解患者的瘙痒表现。除此之外，有研究者[39]发现在胆汁淤积性肝病的小鼠模型，TUDCA能使CHOP表达降低，减轻CHOP诱导的细胞凋亡，从而使肝脏纤维化程度显著降低。然而，TUDCA是否能同样抑制PBC患者的肝脏纤维化进程需要进一步的试验探索。

1.6 中药 除了传统的西药治疗外，中国研究者们试图用中医理论解释PBC并且探索中医治疗是否有效。中医理论认为PBC最主要的证型是肝郁脾虚，在Chen et al研究发现中药与UDCA结合治疗在降低GGT和TBIL方面明显优于UDCA单独治疗，并能够提高患者UDCA 1年应答率[40]。因此，中药与西药联合治疗是否能广泛应用，需要更规范的试验设计和更大规模的人群试验。

2 非药物治疗

2.1 生物疗法 利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体，通过选择性的消除B细胞来治疗自身免疫介导的肝病[41]。在以往的研究中，利妥昔单抗能够明显减少自身抗体的产生，对肝功能恢复却作用有限[42]。最近，专家们致力于研究利妥昔单抗是否能治疗PBC引起的疲劳反应，在最新的一个2期随机对照试验中，研究结果发现两组都能使疲劳程度降低，但是差距并没有统计学意义，因此并不能说明利妥昔单抗能够治疗PBC引起的疲劳[43]。

2.2 间充质干细胞(MSC) MSC是很有潜力的治疗PBC的方法，治疗机制目前有以下几种：(1)通过PGE2、NO和IDO途径抑制T细胞的生成并促进其凋亡[44]；(2)在小鼠实验中发现MSC可以通过Gal-9减少Th1和Th17的产生而启到抗炎作用[45]；(3)肝内胆管上皮自噬功能失调是PBC主要的发病机制，MSC可能通过抑制STAT3活性来调节肝内胆管上皮的自噬功能[46]；(4)骨髓间充质干细胞也可以抵抗肝脏纤维化进展[47]。MSC治疗PBC的临床疗效和安全性需要大量随机试验的探索和研究。

3 其它

一些PBC患者需要一些辅助的治疗来处理患者的肝外表现。考来烯铵、阿片受体拮抗剂纳曲酮和利福平可以用来改善患者的瘙痒表现。若治疗无效，可以选择紫外线照射、血浆置换和体外白蛋白透析或经鼻胆管引流等。PBC患者可以通过补充钙和维生素D来预防骨质疏松，对于已经发生骨质疏松的患者，可以使用二膦酸盐类如阿仑磷酸钠治疗。针对疲劳的表现，目前并没有确切的药物治疗，需要依靠患者自身足够的睡眠、规律的锻炼和健康的饮食来改善。还有一部分患者会出现脂溶性维生素缺乏，可能出现以下表现：凝血酶原时间延长，可注射维生素K1，直至其正常；维生素A缺乏导致夜盲，可口服维生素A；维生素E和维生素D缺乏，可口服补充。

4 总结

综上所述，原发性胆汁性胆管炎的一线药物仍为UDCA。使用后需要判断是否应答。若应答则需要终身服用，若不应答则需加入二线治疗，如激素或免疫抑制剂、奥贝胆酸和贝特类药物，但是，对于失代偿期肝硬化患者不推荐使用奥贝胆酸和贝特类药物，同时一些非药物的新型治疗需要进一步深入探讨。