子宫内膜异位症患者人工授精中促排卵周期与自然周期的比较

李 旸，朱长玲，张克梅，王恩圣，史颖娇，王 力，舒 静

(宁波市第一医院生殖医学中心，浙江 宁波 315010)

子宫内膜异位症(简称内异症)是育龄期女性常见的一种慢性炎症性疾病，可引起疼痛、卵巢囊肿形成、盆腔粘连及不孕。内异症的发病率在绝经前女性中为5%～10%，而在生育力低下的女性中高达35%[1]。腹腔镜手术用于内异症的诊断、分期与治疗。宫腔内人工授精(intrauterine insemination，IUI)作为一种简单无创的辅助生殖技术，一般被应用于轻微及轻度(Ⅰ～Ⅱ期)的腹膜型内异症患者中，但效果不甚明确[2]。对于轻度内异症或原因不明性不孕，为提高妊娠成功率IUI常结合促排卵治疗。克罗米芬(clomiphene，CC)、来曲唑(letrozole，LE)及促性腺激素(gonadotropin，Gn)是临床中常用的促排卵药物。联合促排卵治疗对于提高内异症患者IUI的成功率尚缺乏有力的证据。本研究通过对内异症患者IUI方案的分析比较，旨在探讨内异症术后行IUI助孕采用促排卵周期相较于自然周期是否能提高其成功率。

1 资料与方法

1.1 研究资料

本研究回顾性分析了2016年1月至2020年6月期间在宁波市第一医院生殖中心行夫精人工授精(artificial insemination with husband′s semen，AIH)治疗的子宫内膜异位症相关不孕症患者的临床资料。纳入标准：①符合不孕症诊断标准，即双方未采取避孕措施正常性生活1年以上未成功妊娠，且接受AIH助孕治疗；②年龄≤38岁；③经腹腔镜探查术后诊断盆腔子宫内膜异位症；④腹腔镜术中通液提示至少一侧输卵管通畅。排除标准：①女方存在排卵障碍、卵巢功能低下[抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)<0.5～1.1ng/mL，窦卵泡数(antral follicle count，AFC)<5～7个]；②女方存在生殖道发育异常、免疫问题及其他内科疾病；③夫妻任何一方存在性功能障碍；④男方存在严重精液质量低下：按照世界卫生组织(World Health Organization，WHO)第5版精液检查评分标准诊断为重度少精子症、弱精子症或畸形精子症。收集入组患者的基本资料：年龄、不孕时间、不孕类型(原发/继发)等。记录手术资料中美国生殖医学协会内异症分期(revised American Fertility Society，r-AFS)表的分期结果及内异症生育力指数(endometriosis fertility index，EFI)评分结果。对于Ⅲ～Ⅳ期内异症、不孕时间长、EFI数值低的患者，建议其行体外受精(in vitro fertilization，IVF)助孕，因部分患者拒绝IVF而要求尝试IUI助孕，本研究中亦包含Ⅲ～Ⅳ期内异症病例。本研究经宁波市第一医院伦理委员会批准通过。

1.2 研究方法

患者于月经周期第2～5天行基础性激素检测，按照是否促排卵治疗分为自然周期IUI和促排卵周期IUI。

自然周期IUI：进周后行自然周期卵泡监测。月经第10～13天B超监测卵泡大小及内膜厚度，根据卵泡大小每1～3天行卵泡监测直至尿LH阳性或优势卵泡平均直径≥18mm，抽血检测促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)及孕酮(progesterone，P)，决定扳机及IUI时间。IUI于人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)5 000～10 000IU扳机后24～36h实施。若卵已排，当日行IUI。

促排卵周期IUI：于月经周期第2～6天开始促排卵，促排方案包括①克罗米芬/克罗米芬+促性腺激素(CC/CC+Gn)：口服克罗米芬(国药准字H31021107)50～100mg/天，共5天，B超监测卵泡，若有优势卵泡生长，则继续监测直至卵泡成熟，若无优势卵泡，予以尿促性素(human menopausal gonadotropin，HMG，国药准字H10940097)37.5～75IU/天肌注，根据卵泡大小调整剂量直至卵泡成熟。当尿LH阳性或主导卵泡平均直径≥18mm时抽血检测LH、E2、P，扳机及IUI时机同自然周期。②来曲唑/来曲唑+促性腺激素(LE/LE+Gn)：口服来曲唑(国药准字H19991001)2.5～5.0mg/天，共5天，后续用药方案及IUI时机同CC/CC+Gn组。③促性腺激素(Gn)：于月经第2～6天予HMG 37.5～75.0IU/天启动，递增方案每5～7天调整剂量直至卵泡成熟，IUI时机同上。若平均直径≥15mm卵泡≥3个，则取消周期。若卵泡近成熟时B超监测示内膜过薄(<7mm)，口服补佳乐(批准文号H20160679)或予芬吗通(批准文号H20150346)雌激素片口服或阴道给药。

所有患者均于B超监测卵泡排出后口服地屈孕酮(批准文号H20170221)黄体支持，2周后检测血清β-hCG验孕。每位患者行1～3个周期IUI，至多不超过6个周期。对于妊娠者行孕期监测，超声确认临床妊娠。本研究以孕12周为随访终点。

1.3 统计学方法

使用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析。计量数据组间比较用t检验、方差分析，计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共120名IUI患者诊断为子宫内膜异位症，剔除了同时合并排卵障碍或卵巢功能低下的9例，剔除未经腹腔镜探查仅B超提示巧克力囊肿的9例，最终102例符合纳入标准。102例患者年龄25～36岁，平均(29.97±2.45)岁；原发不孕77例，继发不孕25例；不孕时间1～10年，平均(2.89±1.48)年。共有203个IUI周期，其中自然周期IUI共127个周期，促排卵周期IUI共76个周期，促排卵周期中CC/CC+Gn组24个周期，LE/LE+Gn组38个周期，Gn组14个周期，见图1。

图1 病例选择过程图

自然周期IUI和促排卵周期IUI的患者年龄、不孕时间、不孕类型分布、内异症分期、EFI评分、术后长效GnRHa应用与否差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 自然周期与促排卵周期患者的基本资料

2.2 自然周期与促排卵周期临床特征及妊娠结局的比较

由表2可见自然周期与促排卵周期的基础FSH水平(t=1.577)、洗涤后前向精子总数(t=0.895)差异无统计学意义(P>0.05)。76个促排卵周期中14个周期(18.42%)有2个平均直径15mm以上的卵泡。自然周期扳机日的平均内膜厚度显著大于促排卵周期，(10.11±1.95)mm vs.(9.33±1.64)mm，t=2.943，P<0.05。7.87%(10/127)的自然周期扳机日内膜<8mm，而促排卵周期中则有14.47%(11/76)的周期扳机日内膜<8mm，其中CC组占多数，为72.73%。

共28个周期获得临床妊娠，周期临床妊娠率为13.79%，累积临床妊娠率为27.45%。自然周期和促排卵周期的临床妊娠率分别为14.17%及13.16%，差异无统计学意义(χ2=0.041，P>0.05)。自然周期中有2例早期自然流产，2例确诊为异位妊娠，促排卵周期无流产及异位妊娠病例，见表2。

表2 自然周期与促排卵周期临床特征及妊娠结局的比较

2.3 不同促排方案临床特征及妊娠结局分析

三种方案促排卵周期基础FSH水平、扳机日直径15mm以上卵泡个数及洗涤后前向精子总数差异均无统计学意义(P>0.05)。扳机日平均内膜厚度分别为(8.42±1.55)mm、(9.52±1.49)mm及(10.37±1.46)mm，差异有统计学意义(F=8.089，P<0.05)。LE/LE+Gn组和Gn组的平均内膜厚度均显著大于CC/CC+Gn组(P<0.05)，前两组差异无统计学意义(P>0.05)。三组的周期临床妊娠率分别为20.83%、10.53%、7.14%，但差异无统计学意义(χ2=1.696，P>0.05)，见表3。

表3 三种促排方案临床特征及妊娠率的比较

2.4 妊娠者与未妊娠者临床特征的比较

妊娠者与未妊娠者的年龄、不孕时间、不孕类型差异均无统计学意义(P>0.05)。r-AFS分期Ⅲ～Ⅳ期患者(25.93%)的累积临床妊娠率稍低于Ⅰ～Ⅱ期患者(28.00%)，EFI高的患者有更好的妊娠结局(28.95% vs.23.08%)，但差异均未见统计学意义(χ2值分别为0.043、0.335，P>0.05)。术后长效GnRHa的辅助治疗并未改善内异症患者IUI的结局(χ2=0.233，P>0.05)，见表4。

表4 妊娠者与未妊娠者的临床特征

3 讨论

3.1 内异症的发病率及助孕治疗

内异症是一种能够持续存在的、易复发的激素依赖性疾病，一般认为是子宫内膜间质和腺体出现并生长在子宫腔以外的组织器官。内异症在育龄期女性中约占10%，不孕症人群中约占40%[3-4]。腹腔镜手术不仅是诊断内异症的金标准，而且能够恢复盆腔解剖结构，去除异位种植病灶及卵巢内异囊肿，减轻盆腔炎症反应。对于年龄较大、内异症分期Ⅲ～Ⅳ期、EFI评分较低的患者妇产科医生一般建议其行IVF助孕，而对年轻的、Ⅰ～Ⅱ期患者，可考虑期待治疗或行IUI助孕。尽管内异症患者术后行IVF治疗能够获得更显著的妊娠率，但IVF作为一种体外受精助孕方式，费用高，并非被所有患者接受。相比之下，IUI操作简单，费用较低，除了应用于轻、中度男性因素不孕症外，也经常应用于原因不明性不孕症的治疗。轻度内异症常被视作原因不明性不孕而给予相似的治疗方案，但目前对于内异症术后IUI治疗的有效性仍颇具争议。相关研究显示，内异症的存在是影响IUI成功率的一个因素，尤其是Ⅲ～Ⅳ期内异症，其妊娠率更低[5]。本研究结果显示，合并内异症的不孕症患者术后行IUI，周期临床妊娠率(13.79%)和累积妊娠率(27.45%)稍低于同时期我院生殖中心所有IUI周期的临床妊娠率(15.71%)和累积妊娠率(32.34%)，提示内异症患者相较于其它不孕原因行IUI助孕者获得相对更低的妊娠率。

3.2 促排卵周期IUI与自然周期IUI的比较

促排卵联合IUI很早已被应用于内异症术后的助孕治疗。Keresztúri等[6]关于促排卵联合IUI对于内异症术后的助孕效果的研究结果显示，相对于单纯手术治疗，术后应用促排卵IUI能够提高妊娠成功率。Van der Houwen等[7]提出IUI对于中重度内异症患者的治疗可能是有价值的，促排卵联合IUI优于自然周期IUI或者单纯促排卵治疗。促排卵联合IUI提高内异症患者妊娠率的原因可能在于对于某些排卵障碍或卵泡发育欠佳的患者促排卵能够提高卵子质量，同时也可适当增加卵泡个数以提高成功率；而IUI相较于自然周期又因增加了局部精子浓度、除去了宫颈因素而提高了妊娠几率。但本研究结果显示，促排卵治疗并没有提高非排卵障碍内异症患者IUI的临床妊娠率。我院生殖中心早前的研究也显示，对于非排卵障碍患者的IUI治疗，促排卵周期并不优于自然周期[8]。一项内异症腹腔镜术后单纯促排卵治疗的临床研究显示，对于轻度内异症患者，腹腔镜术后予LE或CC促排卵治疗显著增加了排卵率但在临床妊娠率及活产率上与自然周期的差异无统计学意义[9]。尽管促排卵可能有多个成熟卵泡，一定程度改善了卵子质量(如小卵泡排卵)，但为了避免高序多胎及过度刺激风险，对于有多个大卵泡的周期我们取消IUI，这也是目前大多数生殖中心的诊疗规范，因此促排卵的优势可能未得到充分体现。尽管我们对于内膜厚度不足的患者给予雌激素添加治疗，促排卵周期的扳机日平均内膜仍薄于自然周期，尤以克罗米芬周期为著，可见促排卵药物对于子宫内膜存在一定的影响，这在一定程度上也影响了其成功率。

3.3 不同促排卵方案的比较

克罗米芬和来曲唑是常用的促排卵药物。作为芳香化酶抑制剂，来曲唑能够降低雌激素水平。而内异症是一种激素依赖性疾病，从这一点看，来曲唑似乎存在优势。有体外研究证实芳香化酶抑制剂能够显著减少内异细胞数量，减少E2分泌[10]。但其对于内异症患者的妊娠结局的影响仍需要研究，尚无定论。研究显示，轻度内异症术后LE或CC促排卵治疗的排卵率及临床妊娠率相似[9]。一项随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究显示对于轻微-轻度内异症患者LE联合IUI并不比CC联合IUI有更高的成功率[11]。本研究的结果亦未见LE的优势。相对较小的样本量及回顾性研究设计是本研究的不足之处。今后，我们将继续累积数据，并计划设计前瞻性研究，以对本研究的结论进行验证及进一步探索。

3.4 妊娠结局的影响因素

在本研究中，不孕时间、不孕类型、内异症的严重程度、EFI评分及术后药物辅助治疗等因素对妊娠结局均未见影响。既往有研究显示腹腔镜术后联合GnRHa治疗对于提高内异症患者妊娠率更加有效[12-13]。也有研究提示术后GnRHa的治疗对于中重度内异症能够改善其结局，而对于轻度内异症并无优势[14]。术后GnRHa治疗对于Ⅰ～Ⅱ期内异症的价值仍不清楚，有待于更多的研究，这也是我们将来进一步研究的方向。

综上，本研究的结果显示，子宫内膜异位症相关不孕症患者促排卵联合IUI并不比自然周期IUI具有优势。