不同维持剂量枸橼酸咖啡因对极早产儿呼吸暂停治疗效果和早期脑电活动的影响

杨美君

福建省立医院新生儿重症医学科，福建福州 350000

随着新生儿重症医学的发展，极早产儿（出生胎龄28～31+6周的新生儿）存活率逐年提高，原发性呼吸暂停（apnea of premature，AOP）的发病率也随之增加[1]。目前治疗AOP 的主要药物为枸橼酸咖啡因，常规使用方法为首次负荷量20 mg/kg，24 h 后给予维持量5 mg/（kg·d），但临床上观察到此维持剂量不能完全缓解极早产儿AOP，部分患儿症状反复发作，增加了缺氧导致神经系统损伤的风险，故越来越多的学者开始研究能够更好地缓解AOP 的有效剂量[2]。振幅整合脑电图（amplitude integrated electroencephalogram，aEEG）是一种脑电生理检测技术，可捕捉神经损伤发生结构性改变前发生的电信号改变，并且可根据其图形变化间接评估早产儿脑发育情况[3]。本研究旨在探讨不同维持剂量的枸橼酸咖啡因对极早产儿AOP 的治疗效果及早期脑电活动的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月福建省立医院收治的56 例AOP 患儿作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组各28 例。两组患儿的性别、胎龄、分娩方式、出生体重、使用肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有入组患儿家属均提前告知研究的目的、方法，同意后签署知情同意书。纳入标准：①出生胎龄为28～31+6周；②符合AOP诊断标准[4]（呼吸停止时间>20 s，伴有心率＜100 次/min，或出现青紫、血氧饱和度降低）；③治疗前6 h 内发作次数＞2 次或每天发作＞3 次。排除标准：①继发性呼吸暂停者；②出生时窒息者；③合并严重先天畸形者；④合并严重感染者；⑤合并染色体异常或遗传代谢性疾病者；⑥治疗期间自动出院或死亡者。

表1 两组患儿一般资料的比较（±s）

表1 两组患儿一般资料的比较（±s）

组别 男性[n（%）] 胎龄（周） 剖宫产[n（%）] 出生体重（g） 使用PS[n（%）]观察组（n=28）对照组（n=28）χ2/t 值P 值14（50.00）15（53.57）0.072 0.789 30.37±1.13 30.37±1.11 0.085 0.933 15（53.57）13（46.42）0.286 0.593 1277.96±268.11 1277.43±248.79 0.008 0.994 23（82.14）21（87.50）0.424 0.515

1.2 方法

两组患儿均给予常规处理联合枸橼酸咖啡因治疗，具体方法为：①患儿以俯卧位为主，密切监测生命体征，维持体温、电解质、血糖稳定，及时清理口咽部及鼻腔的分泌物，呼吸暂停发生时先给予弹足底或摩擦背部等物理刺激，无效时给予吸氧或正压通气，反复呼吸暂停或血气分析提示呼吸衰竭时给予机械通气。②出生48 h 内给予枸橼酸咖啡因（意大利凯西制药公司；生产批号：21362）治疗：首次负荷量均为20 mg/kg，20 min 内静脉滴注，24 h 后给予维持量，观察组患儿维持量为10 mg/（kg·d），静滴或口服；对照组患儿为5 mg/（kg·d），静滴或口服；两组患儿均在AOP 症状消失7 d 后停药。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患儿的治疗效果、不良反应及并发症发生情况、aEEG 成熟度评分。①治疗效果：比较两组患儿治疗前、治疗24、48 h 后AOP 发作次数以及机械通气时间、吸氧时间、咖啡因治疗时间。②不良反应：包括心动过速、烦躁不安、喂养不耐受、高血糖。③并发症：包括早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。④aEEG 成熟度评分：两组患儿均在校正胎龄34、36、40 周时行aEEG 监测，记录aEEG 图形的下界振幅、带宽、连续性、睡眠觉醒周期，根据早产儿aEEG 成熟度评分系统进行评分[5]，每项分数为0～5分，最高14 分，分数越高说明脑电活动越成熟。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗效果的比较

治疗24、48 h 后，两组患儿的AOP 发作次数均少于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前、治疗24 h 后，两组患儿的AOP 发作次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗48 h 后，观察组患儿的AOP 发作次数少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患儿的机械通气时间、吸氧时间、咖啡因治疗时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患儿治疗效果的比较（±s）

表2 两组患儿治疗效果的比较（±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

AOP 发作次数（次）治疗前 治疗24 h 治疗48 h 组别 机械通气时间（d） 吸氧时间（d） 咖啡因治疗时间（d）观察组（n=28）对照组（n=28）t 值P 值7.82±1.47 7.71±1.76 0.247 0.806 4.79±1.48a 4.82±1.25a 0.098 0.922 2.61±0.83a 3.11±0.88a 2.191 0.033 7.54±6.02 10.71±5.31 2.096 0.041 16.93±15.77 25.75±16.89 2.020 0.048 23.11±15.60 32.21±17.02 2.087 0.042

2.2 两组患儿不良反应发生率的比较

两组患儿均未发生高血糖；两组患儿的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患儿不良反应发生率的比较[n（%）]

2.3 两组患儿并发症发生率的比较

两组患儿均未发生NEC；两组患儿的并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患儿并发症发生率的比较[n（%）]

2.4 两组患儿aEEG 成熟度评分的比较

观察组患儿校正胎龄34、36、40 周的aEEG 成熟度评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患儿aEEG 成熟度评分的比较（分，±s）

表5 两组患儿aEEG 成熟度评分的比较（分，±s）

组别 校正胎龄34 周 校正胎龄36 周 校正胎龄40 周观察组（n=28）对照组（n=28）t 值P 值10.25±0.89 9.53±0.79 3.177 0.002 12.14±0.76 11.54±0.92 2.694 0.009 12.14±0.76 11.54±0.92 2.694 0.009

3 讨论

极早产儿呼吸中枢和呼吸器官发育不成熟，容易发生AOP，胎龄越小，发生率越高，有报道胎龄32～33 周早产儿AOP 的发生率为15%，30～31 周发生率为54%，胎龄≤29 周且出生体重＜1000 g 发生率为90%[6]。频繁发作的AOP 可引起ROP、BPD、NEC 等并发症，增加缺氧导致神经系统损伤的风险，对早产儿的治疗和预后产生不良影响，甚至危及生命[7]。目前治疗AOP 的主要药物为甲基黄嘌呤类药物，包括茶碱、氨茶碱和枸橼酸咖啡因等[8]。枸橼酸咖啡因主要通过刺激呼吸中枢、选择性阻断腺苷受体、增加化学感受器对CO2的敏感性、 改善呼吸肌功能来减少AOP 的发作[9]，不良反应较茶碱和氨茶碱少[10]，还可以减少低氧血症的发生[11]、缩短机械通气时间[12]、降低BPD 发生率[13]，因此该药物自2013年在我国上市后就得到广泛应用。常规使用方法为首次负荷量20 mg/kg，24 h后给予维持量，5 mg/（kg·d），但临床上观察到该治疗方案下仍有部分早产儿出现反复发作的AOP，所以越来越多的学者开始研究提高咖啡因维持剂量是否有更好的治疗效果。有学者认为枸橼酸咖啡因用于治疗早产儿AOP 的安全维持剂量为5～20 mg/（kg·d），血药浓度＜50 mg/L 时较少出现心动过速、 喂养不耐受等不良反应，无需常规进行血药浓度监测[14]。但Frymoyer 等[15]认为当枸橼酸咖啡因维持剂量为15 mg/（kg·d）时，大脑动脉血流下降20%左右，可能会延缓神经系统的发育，故本研究选取实验组维持剂量为10 mg/（kg·d），结果发现该剂量较5 mg/（kg·d）能够更好地改善呼吸暂停症状、减少机械通气及给氧时间、缩短治疗疗程，而不良反应和并发症的发生率并未增加。

枸橼酸咖啡因在治疗AOP 的同时还对早产儿神经系统的发育具有保护作用，可改善远期神经系统预后[16-18]。动物实验表明，长期大剂量咖啡因暴露可增加前额皮质锥体神经元树突长度、促进髓鞘发育、保护脑白质完整性，提高认知功能[19]。本研究比较两组患儿校正胎龄34、36、40 周的aEEG 成熟度评分。aEEG是一种从常规脑电图中提取时间压缩的幅度信息以反映大脑背景活动整体水平的无创脑功能监护方法，与常规脑电图之间能保持良好的一致性。Burdjalov 等[20]发现早产儿aEEG 图形随着胎龄的增加呈现规律性的变化，其带宽逐渐变窄、活动睡眠下界电压逐渐增高、睡眠觉醒周期逐渐成熟，将这一规律进行量化、评分，可用于进行早产儿神经系统发育情况评估。施亿赟等[5]在我国进行了多中心研究，证实这一评分系统同样适用于我国早产儿。对患儿进行aEEG 监测并进行成熟度评分，可直观反映使用药物后脑电背景活动的成熟情况，间接反映咖啡因对早产儿神经系统发育的影响。本研究结果显示，观察组患儿在校正胎龄34、36、40 周的aEEG 成熟度评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示该维持剂量的枸橼酸咖啡因能够更好地促进早产儿脑电活动发育成熟。

综上所述，相较于5 mg/（kg·d），枸橼酸咖啡因维持剂量为10 mg/（kg·d）能够更好地缓解极早产儿AOP 症状、促进早产儿脑电活动的成熟，而不良反应和并发症的发生率无明显增加。本研究纳入样本量较少，且未比较其它治疗剂量，10 mg/（kg·d）是否为最优维持剂量仍需后续大样本多中心研究证实。