可生物降解输尿管支架近期研究进展与展望

沈一峰，郭宗保，刘浩然，黄国帅，袁和兴（通讯作者）

（苏州大学附属第一医院泌尿外科 江苏 苏州 215000）

近30 年来，越来越多的输尿管支架运用于泌尿外科中，是泌尿外科医生不可或缺的植入性医疗器械[1]。目前大部分使用的输尿管支架是由不可降解的聚合物或金属，如聚氨酯和铬钴合金制成的，经常会引起患者不适，后续需要内镜才能取出支架。由于小儿依从性较差，输尿管支架的取出需要全身麻醉的状态下才能实现，甚至会出现所谓的“支架遗忘综合征”[2]。近年来的研究专注于可降解输尿管支架上，本文章概述了近几年可生物降解输尿管支架的应用现状。

1.常用的材料—可生物降解聚合物支架

传统生物降解聚合物，如聚乳酸、聚乙交酯等因其优异的力学性能而备受关注，他们具有无免疫原性、致癌性、致畸性和毒性的特点[3]。

早期Zhang 等[4]研制了一种由多纤维和硫酸钡合成的编织薄壁输尿管支架。将24 只雄性比格犬分成4 组，每组均植入双侧支架（一侧可降解支架、另一侧常规稳定支架），实验中对支架的力学性能、降解速率和组织病理学变化进行测定和分析。最终得出的结果：所有生物可降解支架4 周完全降解，积水明显少于对侧稳定支架组。

Soria 等[5]设计了腹腔镜术后输尿管内放置BraidStent®（该可降解支架由2 种聚合物制成：聚合物Ⅰ为Glycomer-631 ™，聚合物Ⅱ为纯聚乙醇酸）和常规稳定输尿管支架的动物实验。实验随机分为两组，Ⅰ组放置常规稳定输尿管支架，Ⅱ组放置BraidStent®支架。BraidStent®支架显示出可预测和可控的降解速率，不会造成任何阻塞性碎片，保持了输尿管远端高水平的蠕动。

Zhang 等[6]运用一种名为甲氧基聚乙二醇聚乳酸的新型亲水可降解材料作为输尿管支架材料，在人造尿液环境的实验中研究亲水性、降解速率及生物相容性。实验成功地评价了体外和体内输尿管支架的表面、降解和抗结晶能力，表面亲水性和降解率增加。另外，支架具有良好的抗结晶作用和良好的生物相容性。

2.金属可降解支架

传统聚合物支架有限的抵抗来自如外部输尿管梗阻所产生的外力，而合金制成的金属骨架具有更强的抗压能力，在这一点上，可以降解的金属似乎是可生物降解的输尿管支架的理想材料[7-8]。Lock 等[9]把Mg 及其合金作为一种新型的抗细菌可生物降解材料，运用于输尿管支架中。采用技术制成3 种支架，分别为Mg-4wt%钇（MGY）合金，Mg-3wt%Al-1wt%Zn（Az31）合金和纯Mg，对比可降解聚氨酯支架，实验证明了Mg 合金能有效杀灭大肠杆菌。作者们也提到了抗菌和降解的优良特性支持Mg 基材料在下一代输尿管支架中的潜在用途，具有良好的生物相容性、生物降解性。

Tie 等[10]报道了一种半固态流变形式的镁植入物，该植入物在体内具有可降解性和生物相容性，他们使用实验猪作为模型，在猪模型中放置输尿管支架，降解时间（14 周）符合输尿管支架留置时间（8 ～16 周）的一般要求。此外，尿液分析结果证实该合金具有比常规对照组具有更高的抗菌活性，这是可生物降解镁合金作为植入物在大型动物模型中的首次活体研究。

Jin 等[11]近期开发了一种由可降解聚氨酯和镁合金制成的新型可生物降解输尿管支架，支架是由可降解的镁合金长丝制成，周围环绕着可降解的聚氨酯材料，最外层是含有硫酸钡的可降解涂层。实验结果证实可生物降解输尿管支架具有良好的生物相容性且在4 周内完全降解，并且比常规支架具有更好的引流能力和更少的感染情况。

3.药物洗脱可生物降解输尿管支架

由于尿路疾病的特殊性，实现局部给药存在许多挑战。首先，尿液的稀释和冲洗降低了药物在尿道中的生物利用度。另外，有限的药物暴露时间将影响治疗效果。过去几年里，药物洗脱可降解输尿管支架在提高生物相容性、抑制生物膜形成、细菌黏附、抗肿瘤性和可降解方面取得了很大进步[12-13]。Wang 等[14]研究中发现，逐渐降解的电纺聚酯支架递送表柔比星（EPI）来治疗尿路上皮癌，研究结果揭示了EPI 加载的可降解支架在体外和体内均显示出优异的抗肿瘤活性，而没有明显的全身毒性。

Barros 等[15]使用基于水凝胶的可生物降解输尿管支架对尿路上皮癌进行局部化疗，研究用的可降解输尿管支架是由30%海藻酸钠、65%明胶和5%碳酸铋组成，通过超临界二氧化碳萃取技术（SCCO2）成功地将抗癌药物（紫杉醇和阿霉素）浸泡在可降解输尿管支架上，最终的结果表明，药物在72 h 后完全释放，与尿路上皮癌细胞接触时，支架释放的药物对75%的癌细胞具有杀伤力且药物可以保留在输尿管组织中持续发挥作用。

4.天然聚合物

可生物降解的天然来源聚合物，包括胶原、明胶、海藻酸钠、纤维蛋白和丝绸等。经过物理化学处理后，有些已用于植入性医疗器械领域。在2015 年Barros 等[16]设计了一种由海藻酸盐、结冷胶和模板凝胶组成中空输尿管支架，实验表明，该支架的生物降解速度比对照组快。随后Barros 等[17]在后续研究中，采用超临界流体技术方法制备了由明胶-海藻酸钠盐和碳酸铋碱合成的可生物降解输尿管支架，在猪模型实验中与传统输尿管支架相比较，实验组在10 d 后在尿液中完全降解，而对照组保持不变，平均肾积水程度低于对照组，此外，该支架可有效减少细菌黏附并显示出出色的生物相容性。近期Gao 等[18]选用聚乙醇酸纤维/聚乳酸-乙醇酸纤维编织的输尿管支架，新研制的支架具有可持续更新的接触杀菌表面，通过不断剥落支架表面，使支架具有自清洁性能和长期抗菌功能，表现出持久且稳定的杀菌活性和显著的抗生物膜特性。

5.小结

综上所述，可降解金属支架良好的机械性、延展性和抗菌性有利于支架在体内很好的放置，有效的起到了引流作用且减少术后感染的概率。可降解共聚物支架均匀、稳定的降解速度及降解后很少遗留碎片甚至完全降解的优势，减少了后续的尿路梗阻概率。可降解天然聚合物支架由其均匀快速的降解速率及优良的抗菌性，适用于简单手术后短期放置支架及感染性肾、输尿管结石术后局部治疗的需求。上述的各种可降解支架在降解过程中释放提前浸渍好的化疗药物来治疗尿路上皮癌是一个不错的选择。这些新型可降解支架既继承了传统支架的优点，又提高了治疗效果，减少了并发症和后续带来的不便。