溃疡性结肠炎组织学与内镜表现相关性研究

陈明琪 王晓青 陈晓宇

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，多为青壮年发病，病程长、症状重，反复发作、迁延不愈，结直肠癌风险升高，对患者的生产力和生活质量造成极大的损害，并给社会带来巨大的卫生和经济负担。既往炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的治疗终点聚焦于临床症状缓解，近年来，随着生物制剂的开发和应用，内镜下黏膜愈合已成为IBD新的治疗目标和终点，开启了IBD治疗的新纪元，并由此提出了针对内镜和组织学的深度缓解概念[1]。国际炎症性肠病研究组织(International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases,IOIBD)推荐将内镜下黏膜愈合作为重要治疗目标，由于内镜愈合不能很好地反映组织学缓解，同时也考虑将组织学缓解作为重要附加目标[2]。

于UC患者而言，持续存在的急、慢性组织学炎症会增加复发率和结直肠肿瘤发生率并缩短复发时间[3-4]，较之仅达到内镜下黏膜愈合的患者，组织学正常者有着更长的无复发生存期和更低的急性重症结肠炎发生率[5-6]。关于UC内镜与组织学表现的关系，目前观点不一。本研究通过回顾性分析UC患者的临床、内镜和病理资料，探讨Mayo内镜评分与组织学简化Geboes评分用于UC疾病活动性评估的一致性和相关性。

对象与方法

一、研究对象

回顾性连续收集2014年1月—2020年1月就诊于上海交通大学医学院附属仁济医院的UC患者。入组患者相关临床、内镜和病理资料完整，UC诊断符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[7]，由消化专科医师进行病例筛选，部分图像采集不清晰、不利于内镜或组织学评判的病例予以剔除。

二、方法

根据IOIBD最新指南，临床缓解和内镜愈合可作为成年UC患者的长期治疗目标。在用于UC疾病活动性评估的众多内镜评分系统中，Mayo内镜评分应用广泛，可靠性和一致性均较好，临床应用首先推荐Mayo内镜评分[8]。在UC疾病活动性的组织学评分中，以Geboes评分较为常用，由于该评分系统条目细致、临床应用困难，故又开发出了简化Geboes评分，已证明简化Geboes评分与原始版本有较好的一致性[9-10]。因此，本研究分别采用Mayo内镜评分(表1)和简化Geboes评分(表2)评估UC的内镜和组织学疾病活动性。

表1 Mayo内镜评分[11]

表2 简化Geboes评分[10]

采集入组患者的基本信息以及临床、内镜、病理资料。结肠镜资料来源于内镜中心报告系统，由2名经验丰富的临床内镜医师利用Mayo内镜评分对图像和文字描述进行判读并通过讨论达成一致结果，评分Mayo 0和Mayo 1定义为内镜缓解[2]。病理资料来源于消化内科病理室保存的病理切片(甲醛溶液固定，石蜡包埋，常规制片)，由2名经验丰富的消化病理医师利用简化Geboes评分进行判读并通过讨论达成一致结果，Geboes≥3.1定义为组织学炎症活动。基底浆细胞增多(basal plasma-cytosis)定义为浆细胞存在于隐窝周围或隐窝下方(固有层深度的1/5)，浸润至黏膜肌层。隐窝结构异常主要表现为分支扭曲、萎缩、增生。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

共143例UC患者纳入研究，基线特征见表3。入组患者中男性69例，女性74例，平均年龄(41.6±14.3)岁；内镜缓解41例，内镜活动102例；组织学缓解29例，组织学活动114例。内镜、组织学缓解与活动组间性别构成和年龄差异均无统计学意义(P均>0.05)。

表3 入组患者基线特征

二、组织学表现

入组UC患者内镜活检组织的不同组织学表现见图1。101例(70.6%)患者存在不同程度的基底浆细胞增多，其中多灶样增多55例(38.5%)。内镜和组织学活动组基底浆细胞增多者比例均高于缓解组，差异有统计学意义[内镜活动与缓解组：85.3%(87/102)对34.1%(14/41),OR=11.19,95% CI:4.80～26.09,P<0.001；组织学活动与缓解组：83.3%(95/114)对20.7%(6/29),OR=1.17,95% CI:6.88～53.04,P<0.001]，推测基底浆细胞增多可能是内镜下疾病活动的预测指标。30例(21.0%)患者未见隐窝结构异常表现，隐窝分支扭曲91例(63.6%)，隐窝萎缩61例(42.7%)，隐窝增生19例(13.3%)，部分病例同时存在隐窝分支扭曲、萎缩和增生。

三、组织学表现与内镜表现的一致性和相关性

不同Mayo内镜评分组中组织学活动和缓解患者的例数及其所占比例见表4。143例黏膜活检标本中，大多数(79.7%)表现为组织学活动(Geboes≥3.1)，少数(20.3%)呈现组织学缓解。在达到内镜缓解的41例患者中，22例(53.7%)存在组织学炎症活动，而在102例内镜活动患者中，有10例(9.8%)组织学未表现出炎症活动。组织学与内镜疾病活动性评估的Kappa一致性检验结果见表5，κ=0.4(P<0.001)表明两种方法的评价结果虽存在一致性，但一致性一般。图2为Mayo 1、2、3、4分患者的平均简化Geboes评分，折线趋势提示两项评分之间可能存在正相关关系。进一步行Spearman相关系数分析，结果显示rs=0.533(P<0.001)，可认为简化Geboes评分与Mayo内镜评分之间存在相关性，但仅为中度相关。

A：隐窝结构改变(×200)；B：基底浆细胞增多(×50)；C：嗜酸性粒细胞增多(×400)；D：黏膜全层活动性炎症(×200)

表4 内镜疾病活动性与组织学疾病活动性交叉表n(%)

表5 组织学与内镜疾病活动性评估结果Kappa一致性检验

图2 Mayo内镜评分与简化Geboes评分之间的相关趋势

讨 论

内镜结合活检病理检查是UC最常用的随访手段，但内镜与组织学方法对疾病活动性的判断结果常不一致。本研究为一项单中心回顾性研究，旨在分析内镜与组织学在评价UC活动性方面的一致性和相关性。研究结果表明Mayo内镜评分与组织学简化Geboes评分评价UC活动性的一致性一般，对疾病活动程度的判断具有中等程度的相关性，与既往部分研究结果一致[5-6,12]。85.3%内镜下疾病处于活动状态的UC患者表现出基底浆细胞增多的组织学特征，提示基底浆细胞增多可能预测内镜下活动性UC(OR=11.19,95% CI:4.80～26.09,P<0.001)，验证了既往IBD组织学研究的发现[12-13]。既往研究显示，浆细胞增多高度提示存在重度活动性炎症[14]；在内镜缓解患者中，基底浆细胞增多与临床复发密切相关[3,15]。

本研究中约半数达到内镜缓解的患者仍表现出组织学炎症活动，这意味着即使获得内镜缓解，UC患者仍有潜在的组织学炎症风险，显微镜下病变可能较内镜下病变更为严重。有研究[16]显示，半数以上达到临床缓解的UC患者，其活检组织中仍存在炎症反应，超过1/3为中度及以上炎症反应；部分仅左半结肠受累患者的近端结肠活检标本中也存在组织学炎症反应。上述发现提示，在UC临床随访过程中，即使是对于病变局限的患者，全结肠镜检查以及分段、多点取活检仍十分重要。

IOIBD于2020年对“炎症性肠病治疗目标选择(Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease,STRIDE)”进行了更新[2]，再次明确了成人IBD患者的长期治疗目标为临床缓解和内镜愈合，临床应用首先推荐Mayo内镜评分，并将疾病缓解目标定义为Mayo内镜评分0～1分。同时通过对组织学缓解相关研究的系统回顾，IOIBD提出组织学炎症程度的评估对于UC患者也十分重要，并呼吁提高对组织学评估的重视程度。因此，越来越多的研究者开始关注UC的组织学缓解，尤其是探究将组织学缓解作为治疗目标和终点的相关证据。

本研究和既往多项研究结果体现了成人UC患者组织学与内镜表现的不一致性。Santha等[17]对IBD患儿的研究也表明黏膜内镜表现与组织学表现存在差异，部分患儿没有内镜下黏膜炎症却有组织学炎症表现，部分则相反。本研究中有内镜下黏膜炎症却无组织学炎症表现的患者数量较少(n=10,9.8%)，出现此种情况可能与活检部位的异质性以及炎症分布的不连续性有关，活检病理只针对某一节段甚至某一位点的组织炎症进行评价，而内镜评分则是基于观察者对肠道整体炎症活动的印象，且不同内镜医师的习惯和经验也存在差异。本研究相关性分析显示组织学疾病活动性与内镜疾病活动性具有中等程度的相关性，与Fluxá等[12]的研究结果(rs=0.67)一致，提示简化Geboes评分升高可能预示内镜下活动性UC。

由于本研究为回顾性研究，故未对结肠镜检查的活检部位作一致性要求，且内镜和组织学评分易受评价者经验和水平的影响，尽管已采取相应措施控制误差，但仍可能对研究结果造成一定影响。

综上所述，对接受结肠镜检查的UC患者进行全面的组织学评估是必需的，即使患者在内镜下表现为黏膜愈合，这对于监测疾病活动性和肿瘤发生具有重要意义。鉴于基底浆细胞增多对活动性炎症和疾病复发的提示意义，同时建议对浆细胞增多者采取更积极的随访和治疗措施。目前在IBD的组织病理学方面仍缺乏准确、有效、简便的评价工具和统一认可的针对组织炎症反应和缓解的标准定义，期待在今后的临床工作中通过归纳总结相关组织学表现和特征，开发出更为高效的评价系统和指标。组织学炎症的重要性仍未知，将组织学缓解定义为治疗终点并评估长期结果的前瞻性对照研究将有助于更全面地评估组织学缓解的益处。此外，还需进一步探索特定组织学表现，如黏蛋白耗竭、嗜酸性粒细胞增多、基底浆细胞增多等对炎症状态评估、治疗方案制订以及疗效和预后判断的指导意义，亦有助于确定是否可将组织学缓解纳入UC治疗的远期目标。