溃疡性结肠炎合并贫血的临床因素分析*

陈文轩李宝悦 卜祥点 马 娜 张 哲 冯百岁

郑州大学第二附属医院消化内科(450014)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组发生于胃肠道的慢性非特异性炎症性疾病，主要包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)。其发病机制涉及遗传、免疫、环境、肠道微生物等多个因素，患病率在世界范围内不断上升[1]。约三分之一的IBD患者至少有一个肠外表现，贫血是最常见的肠外表现之一[2]，以缺铁性贫血(iron deficiency anemia,IDA)和慢性病贫血(anemia of chronic disease,ACD)为主[3-4]。IBD患者的总体贫血患病率为24%(18%～31%)，CD和UC患者分别为27%和21%[5]，即使是新诊断的IBD病例，贫血患病率亦不低。UC患者确诊1年内的贫血患病率为16.5%，发病率为12.9/100人年[6]，但超过三分之一的UC贫血患者未接受过IDA检测[4]。此外，对IBD贫血患者的研究还显示，半数以上的患者未接受包括补铁在内的任何治疗[7-8]。由此可见，贫血作为IBD的常见并发症，常未得到充分诊断且治疗不足。

IBD的贫血诊断遵循世界卫生组织(WHO)的建议：成年男性血红蛋白(hemoglobin,Hb)低于130 g/L，成年非妊娠期女性Hb低于120 g/L，成年妊娠期女性Hb低于110 g/L。欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)相关共识建议，除Hb外，IBD贫血患者还应评估其他贫血相关血液指标，包括血细胞比容(hematocrit,HCT)、平均红细胞体积(mean corpus-cular volume,MCV)、平均红细胞血红蛋白含量(mean corpus-cular hemoglobin,MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)、网织红细胞计数、红细胞(red blood cell,RBC)计数、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度等以及临床炎症活动指标C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)[9]。本研究纳入60例UC患者，分析其性别、年龄、用药情况、病变范围、疾病活动性、病情严重程度等临床因素与贫血的关系，以期为UC患者的贫血预防和诊治提供参考。

对象与方法

一、研究对象

回顾性收集2019年9月—2020年5月在郑州大学第二附属医院住院治疗的确诊UC患者。UC诊断根据临床、实验室、内镜、组织学和影像学表现确认[10]；贫血诊断符合ECCO指南[9]。排除标准：①数据采集时间点之前3个月补充铁剂、输血或使用抗菌药物；②腹腔疾病，皮肤癌以外的恶性肿瘤；③原发性血液系统疾病；④妊娠和哺乳期女性；⑤慢性肾功能不全、甲状腺疾病等影响贫血的疾病。选取年龄相近的同期健康体检者60名作为对照组。

入选病例分别根据以下变量分组：①根据改良Truelove-Witts疾病严重程度分型分为轻度、中度、重度组；②根据病变范围蒙特利尔分型分为E1、E2、E3组；③根据WHO年龄分段标准分为少年(<18岁)、青年(18～44岁)、中年(45～59岁)、老年(>60岁)组。

二、方法

采集入选病例的人口学以及现病史、既往史、用药情况、相关检查结果等信息，RBC、Hb、HCT、MCV、MCH、MCHC、CPR、ESR选择入院当日或次日清晨的空腹静脉血检查数据；健康体检者采集相应体检信息。分析贫血相关血液指标在UC组与对照组间、不同组别UC组间的差异及其与临床炎症活动指标CRP、ESR的相关性。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

共60例UC患者纳入研究，其中男性42例，女性18例，年龄18～80岁，病史2个月～39年余。60例健康对照者中男性33例，女性27例，年龄17～79岁。UC组各项贫血相关血液指标均明显低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05；表1)。

表1 UC组与健康对照组贫血相关血液指标比较

二、临床因素与贫血指标的相关性

分别按性别、年龄、用药情况、病变范围和疾病严重程度分组，分析相应组别间贫血相关血液指标的差异。结果显示女性UC患者RBC明显低于男性患者，广泛结肠炎患者RBC、HCT明显低于直肠炎和左半结肠炎患者，重度UC患者RBC、HCT明显低于轻、中度UC患者，中、重度UC患者Hb明显低于轻度UC患者，差异均有统计学意义(P均<0.05)；不同年龄组间和是否使用英夫利昔单抗治疗组间各贫血相关血液指标差异均无统计学意义(P均>0.05；表2)。

表2 不同临床因素UC组间贫血相关血液指标比较

三、贫血指标与疾病活动指标的相关性

Spearman相关系数分析显示，UC患者的RBC、Hb、HCT与CRP呈显著负相关，RBC、HCT、MCH与ESR呈显著负相关(P均<0.05；表3)。

表3 UC患者贫血相关血液指标与疾病活动指标的相关性

讨 论

贫血是IBD患者的常见肠外表现之一，活动期患者贫血更为常见[3，5，8]。IBD患者的总体贫血患病率为24%[5]，在某些报道中，贫血患病率甚至超过50%[11-13]。贫血导致机体循环血氧水平降低，引起呼吸困难和心动过速[14]。对IBD患者的调查显示，合并贫血患者的生活质量和工作能力显著降低，具有慢性感知疲劳、认知功能受损、住院频率增加、住院时间延长等表现[15]。

本研究分析了60例UC患者的贫血相关血液指标，发现其贫血指标均显著低于健康对照者。一项对IBD与非IBD人群的比较研究[7]显示，IBD人群的贫血发病率为92.75/1 000人年，明显高于非IBD人群的51.18/1 000人年，年平均贫血天数几乎为非IBD人群的2倍(52.5 d对27.3 d)。综合考虑，IBD患者贫血发生可能与以下因素有关：肠黏膜溃疡导致慢性失血；手术切除肠段导致吸收面积减少；促炎细胞因子上调致红细胞生成受抑、成熟障碍、寿命缩短，并通过介导铁调素(hepcidin，铁代谢的关键调节因子)表达上调限制肠道铁吸收[16]；疾病活动期以及药物治疗等病情相关因素导致饮食受限等。

本研究观察到女性UC患者RBC显著低于男性，Hb检测值与男性相比差异虽无统计学意义但数值更低，既往研究亦显示女性IBD患者的贫血发生率高于男性[8,11-13]，考虑与女性患者月经周期所致的长期失血、失铁有关。既往文献报道中，高达72%的儿科IBD患者在诊断时存在贫血[17]，老年患者贫血比例更高，但本研究未观察到不同年龄UC组间贫血相关血液指标存在明显差异，考虑与研究样本量较小引起的误差有关。

文献报道生物制剂肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单克隆抗体可诱导黏膜愈合、减少失血，并可抑制促炎细胞因子生成，进而下调铁调素表达，同时消除促炎细胞因子对红细胞生成的影响，增强红细胞生成素产生和红系相关基因表达，从而显著改善IBD贫血患者的血液学指标[18]。然而本研究中接受英夫利昔单抗治疗者与使用其他药物治疗者的贫血相关血液指标并无明显差异，考虑与不同研究纳入的病例在性别、疾病严重程度、病变范围等方面的差异以及本研究样本量较小等因素有关。

本研究中病变范围蒙特利尔分型E1、E2、E3组UC患者的RBC和HCT存在显著差异，E3组检测值最低。Eriksson等[6]以人群为基础的队列研究也显示广泛性病变与UC患者贫血风险增加有关(HR=2.40)；Gerasimidis等[17]在UC患儿中同样发现广泛性病变与重度贫血相关，其原因可能为黏膜损伤面积越大则吸收面积越小、慢性失血量越大，促炎细胞因子表达上调亦更为显著。

一项横断面研究[19]显示，疾病中度活动是IBD患者贫血发生的独立危险因素(OR=3.48)；中、重度患者可能因临床症状加重等原因而限制饮食，或因黏膜损伤所致的吸收不良导致包括铁、叶酸、维生素B12等在内的多种微量元素缺乏，导致贫血发生率明显增加[15,20]。本研究中，中、重度UC患者的RBC、Hb、HCT低于轻度患者，与上述报道相符。

CRP和ESR为临床常用的IBD疾病活动指标，本研究相关性分析显示UC患者的RBC、Hb、HCT、MCH与CRP和(或)ESR呈显著负相关。多项研究发现CRP、ESR与IBD患者的贫血风险相关，CRP升高者合并贫血的比例显著增加[12-13,17-19]，提示疾病活动为IBD患者发生贫血的重要临床因素。

IBD患者发生贫血存在多种病因且相互重叠[21]，最常见的是IDA和ACD，偶可见由维生素B12缺乏、叶酸缺乏引起或由药物治疗引起的贫血，罕见的贫血病因包括自身免疫性溶血、骨髓增生异常综合征等。了解其病因和发病机制对于选择最佳治疗方案至关重要。目前缺铁已成为IBD的一个独立治疗靶点，治疗时机和方法取决于症状、病因、Hb下降程度以及治疗的共病和风险[4]。临床上已经将静脉补铁作为IBD贫血的一线治疗，其有效性和耐受性已被广泛证明[22]。鉴于贫血治愈者会在一年内复发，门诊随访的活动期IBD患者应至少每3个月进行一次筛查，缓解期或轻症患者每6～12个月进行一次筛查[23]。

综上所述，贫血是IBD患者最常见的肠外表现之一，严重损害患者健康和生活质量。本研究结果表明，性别、病变范围、疾病活动性和病情严重程度是影响UC患者贫血发生的重要临床因素。临床医师应提高对IBD合并贫血的重视和认知，对IBD患者积极进行贫血相关指标检测，以实现贫血的预防和早期诊治，从而提高患者总体生活质量，降低相关医疗成本。