难治性便秘的临床评估和药物治疗*

何玲玲张 成周蓉蓉魏红山

首都医科大学附属北京地坛医院消化科1(100015) 首都医科大学附属北京同仁医院消化科2 青岛市市立医院消化科3

难治性便秘亦称慢性特发性便秘(chronic idiopathic constipation,CIC)[1]。由于诊断标准的异质性，其发病率难以准确估计。美国的流行病学研究显示约16%的成年人有便秘症状，女性患者更为多见，男女患病率之比为1∶2.2，但仅约20%的患者就医，至消化科门诊就诊者不足15%[2]。本文就难治性便秘的临床评估和药物治疗作一概述。

一、定义

难治性便秘通常指药物治疗4周无效，或3个月的盆底生物反馈治疗无效的便秘[3]。便秘的诊断应首先排除继发性病变，包括代谢性疾病如甲状腺功能减退、糖尿病、肌病、神经功能障碍、药物性因素等。罗马Ⅳ推荐将慢性便秘分类为功能性便秘(functional constipation,FC)、便秘型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C)和排便障碍(defecatory disorders，DDs)。FC和IBS-C的诊断是基于症状，而DDs的诊断是根据肛门直肠功能测试结果[4]。美国胃肠病学会推荐对慢性便秘患者进一步行结肠传输试验，基于试验结果将其分类为正常传输型便秘、慢传输型便秘以及盆底功能障碍或直肠排空障碍型便秘[4-5]。由于FC与IBS-C之间症状重叠明显，两者主要根据伴随症状进行鉴别诊断，FC以单纯性便秘为主要临床表现，而IBS-C常伴有腹痛以及上消化道症状如烧心，或泌尿生殖系统症状、性功能异常等。

二、病理生理机制

结直肠运动功能异常是多数CIC患者的主要病理生理特征。慢传输型便秘通常表现为进食肉类食物、服用缓泻剂比沙可啶以及新斯的明刺激后，结肠收缩或推进型蠕动功能降低，通常认为与结肠内源性神经功能和Cajal间质细胞功能异常有关[6]。约半数DDs和正常传输型便秘患者存在进食或餐后结肠传输功能异常。

结肠微生态异常亦被认为与便秘的发生有关。将便秘患者的粪便菌群移植给无菌小鼠，可使后者的结肠运动功能降低[7]。近期，针对结肠黏膜的菌群分析结果提示，CIC患者的肠道菌群与健康志愿者相比差异显著，主要表现为拟杆菌门增加，但双歧杆菌和乳杆菌未见显著降低[8]。

排便功能障碍亦称出口梗阻或盆底肌肉功能障碍，是CIC患者的另一个主要病理生理改变，通常表现为肛门括约肌收缩与直肠蠕动功能不协调。

三、临床诊断

根据罗马Ⅳ，慢性便秘的诊断应建立在排除继发性便秘的基础上。对于有预警症状的患者，尤其是老年患者，应首先进行相应的胃肠功能检查[9-10]。

目前尚无DDs的标准检查方法。一般而言，高分辨率肛门直肠测压、球囊排出试验和MRI检查结果较一致[11]。因此，罗马Ⅳ推荐，直肠测压、球囊排出试验、体表肌电图和磁共振排粪造影四项中的2项异常即可诊断为DDs。

1.球囊排出试验：与磁共振排粪造影相比，球囊排出试验具有成本低、操作简便的优势[12]。Caetano等[13]对35例DDs患者进行球囊排出试验，结果显示其诊断敏感性为86%,特异性为58%,阳性预测值为 57%，阴性预测值为86%。

2.直肠测压：Attari等[14]对16名健康志愿者行肛门直肠测压，结果显示，在刺激排便过程中，肛门括约肌压力变化范围为(0.4±23.0)mm Hg，直肠压力变化范围为(-37.6±50.9)mm Hg。Alessandrella等[15]发现，与健康人群相比，便秘患者的肛管静息压和最大缩榨压均显著降低(76 mm Hg对100 mm Hg；137.9 mm Hg对191 mm Hg)。

3.MRI：1990年，Rex等[16]首次报道利用MRI对1例25岁的女性便秘患者进行肛门直肠排粪造影。目前，磁共振排粪造影已成为诊断DDs和检查结直肠功能的主要技术手段之一[17-18]。

4.结肠传输试验：由于DDs需接受生物反馈治疗，因此,难治性便秘患者还需行结肠传输试验进行鉴别。近期Vriesman等[19]提出了慢性便秘的一般临床诊断流程，有助于难治性便秘的临床评估。口服聚乙二醇后，利用腹部MRI检测结肠体积和含水量，对结肠功能具有良好的评估价值，两者与结肠传输功能显著相关(r=0.98)，可用于结肠传输功能的评估和便秘的诊断。

四、治疗

1.纤维素：纤维素的每日摄入量应>25～30 g，可通过新鲜蔬菜和水果、豆类以及谷物补充。尽管该方法常可使患者获益，但确切疗效尚未明确[20]。高纤维素饮食可改善IBS-C患者的便秘，但对IBS腹痛无影响。目前无证据显示过量饮水有助于便秘的改善。

2.渗透性泻剂：常用的渗透性泻剂有聚乙二醇制剂、镁盐、磷酸盐以及不吸收糖类制剂。聚乙二醇通常用于肠道清洁，在儿科亦用于CIC的治疗[21]。肾功能不全患者应慎用镁盐制剂，有导致高镁血症的风险。使用磷酸盐制剂则应注意高磷、低钙血症风险。不吸收糖类制剂以乳果糖最为常用，国内亦采用乳糖醇治疗便秘。乳糖醇对便秘患者的肠道微生态显示出良好的改善作用[22]。细菌对非吸收糖类的代谢可能会导致排气量增加和痉挛性腹痛。目前缺乏乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇在难治性便秘中应用的大样本临床研究。

3.刺激性泻剂和缓泻剂：包括二苯甲烷衍生物如比沙可啶和匹可硫酸钠。刺激性泄剂多用于缓泻剂无效的挽救治疗，或2～3 d无排便患者的治疗[23]。比沙可啶是在安慰剂对照研究中对便秘有效的几种常用药物之一，但仅对约半数CIC患者有效[24-25]。不足20%的IBS-C患者对缓泻剂有应答。对高纤维素饮食和缓泻剂无应答的患者，应考虑行肛门直肠测压等检查[26]。

4.促分泌剂：美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局批准了鲁比前列酮用于便秘的治疗[27]。该药为前列腺素E衍生物，具有促进肠道分泌的作用[28]。Kessoku等[29]的研究显示，鲁比前列酮对非酒精性脂肪性肝病合并便秘患者有良好的治疗作用，且可改善肝纤维化，但同时有30%的患者出现腹泻症状。

5.鸟苷酸环化酶C激动剂：利那洛肽和普卡那肽均为选择性鸟苷酸环化酶C激动剂，两者分别于2012年和2017年被美国FDA批准上市，用于CIC、IBS-C的治疗[28,30]。近期一项大样本(85%为成年女性)事后多重比较分析显示，利那洛肽虽可部分改善便秘和腹部症状，如腹痛、腹胀，但远期疗效低于40%[31]。

6.钠-氢离子交换蛋白3(Na+/H+exchanger 3,NHE3)抑制剂：美国FDA批准NHE3抑制剂特纳帕诺用于IBS-C和慢性肾功能不全透析导致的高磷血症的治疗[32]。Ⅲ期临床试验显示，该药改善IBS-C患者便秘症状的有效率为36.5%，显著高于安慰剂(23.7%)[33]。

7.胃肠动力药：一般而言，慢性便秘患者经聚乙二醇治疗后，可采用乳果糖或5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂如替加色罗维持治疗。替加色罗于21世纪初上市，用于便秘的治疗，但2007年因心血管不良事件而被撤回；2018年，FDA再次批准其用于有限便秘人群的治疗，即65岁以下、无缺血性心脏病的IBS-C患者[34-35]。普芦卡必利亦是一种5-HT4受体激动剂，FDA批准其用于CIC的治疗，应用24周无明显不良反应[36]。近期，一项大样本临床安全性研究[37]显示，该药对65岁以下女性便秘患者的安全性良好。

8.益生菌：肠道菌群异常、肠道运动功能异常、内脏高敏感、黏膜免疫功能异常和中枢神经功能异常被认为是功能性肠病或便秘的五大病理生理机制[38]。微生态调节剂被推荐为便秘的主要治疗药物。仅2019—2020年，益生菌用于治疗便秘的临床研究即有10余项，主要为双歧杆菌和乳杆菌的研究。相关研究[39-40]显示，2～4周的乳杆菌、双歧杆菌等益生菌补充对IBS-C或FC有良好的治疗作用。

9.DDs的治疗:DDs需采用生物反馈治疗，其机制为通过传感器和测压装置将排便时的有关生物信息反馈给患者，据此通过训练增加排便过程中的腹内压，放松盆底肌肉。但因缺乏足够的本领域专业人员，其疗效常被低估。

对于DDs，多数药物的治疗效果有待规范的大样本随机对照试验证实，但与安慰剂相比，鲁比前列酮、利那洛肽和普芦卡必利均被证实有效[2]。二苯甲烷类缓泻剂在用药第4周疗效最佳，普芦卡必利和利那洛肽在第12周时具有较强的疗效。普卡那肽可促进肠道液体分泌，但疗效尚未经过严格的临床评价[19]。

10.手术治疗:手术治疗的适应证主要为中-重度直肠内套叠。直肠固定术、腹腔镜腹侧网状直肠固定术、机器人腹侧网状直肠固定术、腹腔镜切除直肠固定术、开放式直肠固定术等均有用于治疗该类患者的文献报道，总体有效率为80%～100%[41]。

五、结语

慢性便秘是影响中老年人，尤其是女性的常见病，但仅不足20%的患者接受临床评估和系统干预。除DDs外，FC和IBS-C的病因尚待明确，对其分子机制如表观遗传学的研究，将是未来新的药物靶点研发的关键。