大黄水煎液联合美托洛尔对冠心病心绞痛病人血管内皮糖萼损伤标志物的影响

赵新华，王 莹，李群星，周 艺，尹德录

冠心病为临床常见心血管疾病之一，冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉血管狭窄、闭塞，进而引起心肌缺血诱发冠心病，心绞痛是冠心病最常见并发症，冠心病心绞痛具有高致残率、致死率，严重影响病人生活质量及生命安全。目前，心绞痛以抗凝、改善心肌缺血及抗血小板等药物治疗为主，但存在疗效差异大、不良反应多等不足[1]。

血管内皮糖萼(glycocalyx，GCX)是覆盖于血管内皮细胞表面的多糖蛋白复合物，是内皮细胞发挥生物作用的重要活性结构，GCX对血管通透性、收缩/舒张功能、细胞凝集、凝血等均具有重要作用，炎性因子、氧自由基、缺血再灌注等均可导致GCX损伤[2]。研究显示，冠心病病人通常伴有GCX受损、糖萼厚度降低等情况，表明GCX结构的稳定对冠心病的发生、发展具有重要影响[3-4]。大黄为传统泄下中药，具有凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄等功效。目前，大黄治疗冠心病的研究主要集中在抗炎领域，但GCX作为影响冠心病发生及发展的重要因素，关于大黄对GCX影响的研究未见报道。本研究观察大黄水煎液联合美托洛尔对冠心病病人GCX的改善作用，探究大黄水煎液治疗冠心病心绞痛的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年4月—2019年8月我院收治的84例冠心病心绞痛病人作为研究对象，所有病人符合《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》中相关诊断标准。将84例病人随机分为对照组及观察组，每组42例。对照组，男22例，女20例；年龄(58.4±3.2)岁；病程(2.9±1.7)年。观察组，男27例，女15例；年龄(60.2±2.9)岁；病程(2.8±1.9)年。两组病人性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。排除伴有严重心、肝、肺、血液疾病及对本研究药物存在禁忌证的病人。本研究经医院伦理委员会批准，病人均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有病人均接受硝酸甘油、钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等常规药物治疗。对照组口服酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字：H32025391，规格：每片25 mg)；观察组在对照组治疗基础上给予大黄水煎液(取大黄12 g，加水150 mL，煎煮2 h，浓缩至10 mL)，口服，每次5 mL，每日2次，治疗周期为4周。

1.3 观察指标 观察两组治疗前后心绞痛发作频率、持续时间及发作间隔时间变化；观察两组治疗前后血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、血管调节因子内皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)、一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、细胞黏附因子[CD11b、CD18、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)]及GCX损伤标志物[硫酸乙酰肝素、透明质酸、多配体蛋白聚糖-1(Syndecan-1)]水平变化；采用测流暗影成像技术测定病人舌下GCX厚度。

1.4 疗效评定标准 显效：心绞痛完全消失或发作次数减少>80%，心电图检查结果正常，心肌缺血缺氧时间减少>80%；有效：心绞痛发作频率减少30%～80%，心电图检查结果明显好转，心肌缺血缺氧时间减少50%～80%；无效：心绞痛发作频率无变化或增加，心电图检查结果无明显好转甚至恶化，心肌缺血缺氧时间无变化或延长。

2 结 果

2.1 两组心绞痛发作频率及持续时间比较 两组治疗后心绞痛发作次数、持续时间均较治疗前减少，发作间隔时间均较治疗前延长，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后心绞痛发作次数少于对照组，持续时间较对照组缩短，发作间隔时间长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后心绞痛发生情况比较(±s)

2.2 两组糖萼损伤标志物及糖萼厚度比较 对照组治疗后透明质酸及Syndecan-1水平较治疗前降低(P<0.05)，观察组治疗后硫酸乙酰肝素、透明质酸及Syndecan-1较治疗前降低(P<0.05)；对照组治疗前后舌下GCX厚度水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后舌下GCX厚度较治疗前及对照组升高(P<0.05)。详见图1～图4。

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图1 两组治疗前后硫酸乙酰肝素水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图2 两组治疗前后透明质酸水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图3 两组治疗前后Syndecan-1水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图4 两组治疗前后糖萼厚度比较

2.3 两组治疗前后血管调节因子比较 两组治疗后ET-1、TXB2水平较治疗前明显降低(P<0.05)，NO、PGI2水平较治疗前明显升高(P<0.05)；观察组治疗后ET-1、TXB2水平低于对照组，NO、PGI2水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见图5～图8。

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图5 两组治疗前后ET-1水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图7 两组治疗前后NO水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图8 两组治疗前后PGI2水平比较

2.4 两组治疗前后细胞黏附因子比较 两组治疗后细胞黏附因子ICAM-1、CD11b及CD18水平均较治疗前明显降低(P<0.05)；观察组治疗后ICAM-1、CD11b及CD18水平均低于对照组(P<0.05)。详见图9～图11。

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图9 两组治疗前后ICAM-1水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图10 两组治疗前后CD11b水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图11 两组治疗前后CD18水平比较

2.5 两组治疗前后血脂水平比较 对照组治疗后TG及TC水平较治疗前降低(P<0.05)；观察组治疗后TG、TC、LDL-C水平较治疗前降低，HDL-C水平较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后TG、TC、LDL-C水平低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平高于对照组(P<0.05)。详见图12～图15。

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图12 两组治疗前后TG水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图13 两组治疗前后TC水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图14 两组治疗前后HDL-C水平比较

与同组治疗前比较，＊P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。图15 两组治疗前后LDL-C水平比较

2.6 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

3 讨 论

冠心病是由于冠状动脉发生粥样硬化，引起冠状动脉血管狭窄、闭塞，导致心脏供血不足，引起心肌细胞缺血、缺氧造成的。冠心病为临床常见心血管疾病，冠心病心绞痛是冠心病常见并发症之一，严重者可导致心肌梗死的发生，严重威胁病人的身体健康。GCX是覆盖于血管内皮细胞表面的多糖蛋白复合物，对维持血管通透性、感应血流剪切应力及抑制血细胞凝集等均具有重要作用，炎性因子、氧自由基、缺血再灌注等均可引起GCX的损伤，导致血管功能异常[5]。

3.1 冠心病与GCX的关系 冠心病的发生与血管内皮细胞功能障碍关系密切，GCX是血管内皮细胞发挥生物功效的重要结构，GCX受损直接影响血管内皮细胞功能，引起血管内皮细胞功能障碍，导致冠状动脉粥样硬化的发生[6]。

硫酸乙酰肝素、透明质酸及Syndecan-1为GCX的主要成分，GCX结构在受损降解后，血液中损伤标志物水平明显升高。本研究结果显示，观察组治疗后血液GCX损伤标志物水平较治疗前明显降低(P<0.05)，舌下GCX厚度较治疗前明显升高(P<0.05)；与对照组比较，观察组治疗后血液GCX损伤标志物水平明显降低(P<0.05)，舌下GCX厚度明显升高(P<0.05)。提示大黄水煎液联合美托洛尔治疗可有效降低血液GCX损伤标志物水平，增加舌下GCX厚度，对糖萼结构损伤具有较好的抑制作用。目前GCX的检测主要采用测流暗影成像技术测定病人舌下GCX厚度。本研究结果显示，对照组治疗后GCX损伤标志物透明质酸Syndecan-1水平与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，但舌下GCX厚度治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，考虑其原因可能是受检测技术的影响，对于病灶部位的GCX厚度难以直接检测，舌下GCX厚度检测对病人整体糖萼厚度检测可能存在一定的误差[7]。

ET-1、TXB2、NO、PGI2等多种活性因子对血管收缩/舒张功能的调控具有重要作用。研究发现，冠心病心绞痛病人内皮素、TXB2等缩血管活性物质分泌明显增加，NO、PGI2等舒血管活性物质分泌明显减少[8-9]。血管调节因子的分泌主要受血流剪切应力的影响，GCX为血管血流剪切应力的感受器，通过感受血流剪切应力的变化，调控NO的合成及释放[10]。在GCX功能受损后，造成NO释放及生物利用度降低，血管舒张功能减弱，内皮素、TXB2等血管收缩因子收缩作用增强，导致血管收缩与舒张失衡[11]。本研究结果显示，观察组治疗后ET-1、TXB2水平低于对照组(P<0.05)，NO、PGI2水平高于对照组(P<0.05)，提示大黄水煎液联合美托洛尔治疗可有效降低ET-1、TXB2水平，提高NO、PGI2水平，纠正收缩/舒张功能异常，维持血管正常收缩/舒张功能。

血细胞黏附与冠心病的发生关系密切，血细胞黏附可加剧血栓的形成，导致冠状动脉狭窄、闭塞。生理情况下GCX结构的存在可有效隔绝血细胞与血管内皮细胞的接触，避免血细胞在内皮细胞表面的黏附、聚集。ICAM-1、CD11b及CD18是由中性粒细胞和单核细胞分泌的细胞黏附因子，由于ICAM-1、CD11b及CD18分子量较小，通常隐藏在糖萼结构中，避免血细胞通过黏附分子与内皮细胞发生黏附[12]。在GCX结构受损后，血细胞与血管内皮细胞发生直接接触，同时ICAM-1、CD11b及CD18等黏附因子的释放，导致血栓的形成，同时血细胞与内皮细胞的黏附还可导致血管平滑肌细胞的迁移和增生，增加血管壁纤维化的发生[13]。本研究结果显示，观察组治疗后ICAM-1、CD11b及CD18水平均低于对照组(P<0.05)，提示大黄水煎液联合美托洛尔治疗可有效降低病人黏附因子水平，抑制血细胞与血管内皮细胞的黏附，减少血栓形成。

血脂水平异常是冠心病发生的重要因素，LDL-C水平升高可引起血管纤维化的发生，GCX对维持血管通透性具有重要作用，在GCX受损后血管通透性升高，造成动脉壁LDL-C的渗透急剧增加，引起血管纤维化[14]。本研究结果显示，观察组治疗后TG、TC、LDL-C水平低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平高于对照组(P<0.05)，提示大黄水煎液联合美托洛尔治疗可有效改善病人血脂异常，降低LDL-C水平，抑制血脂异常造成的血管纤维化。

3.2 大黄水煎液与GCX的关系 大黄为传统中药，广泛应用于多种临床疾病的治疗，大黄富含大黄酚、大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄甲醚等蒽醌类化合物，具有泻下、抗炎、抗菌、抗氧化等多种药理作用[15]。

炎症反应、氧自由基、缺血再灌注等多种因素均会造成GCX结构受损。炎性因子可通过促使肥大细胞脱颗粒，释放细胞因子、组胺、蛋白酶、肝素酶等降解糖萼成分，造成GCX结构破坏[16]。大黄酸、大黄素及芦荟大黄素等成分均具有较好的抗炎作用，大黄水煎液可通过减轻炎症反应，抑制GCX结构受损。氧自由基可破坏缺血、缺氧部位细胞膜，造成细胞内黄嘌呤氧化酶的释放，黄嘌呤氧化酶可与GCX中的GAG 链结合，造成GCX的降解[17]。大黄素、大黄酚、芦荟大黄素及蒽酮等成分均具有抗氧化作用，可有效清除氧自由基，保护GCX结构。基质金属蛋白酶是一类具有降解细胞外基质蛋白、凝血因子、脂蛋白、生长因子和趋化细胞等作用细胞表面酶，基质金属蛋白酶可切断Syndecan蛋白聚糖胞外段与 GAG 的共价连接，导致糖萼受损，通常基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在炎症反应发生后具有较高表达[18]。大黄酸可抑制基质金属蛋白酶活性，同时增加金属蛋白酶组织抑制剂-1的表达，从而抑制GCX的降解。

本研究结果显示，观察组治疗后心绞痛发作次数少于对照组，持续时间较对照组缩短，发作间隔时间长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组临床疗效优于对照组(P<0.05)。提示大黄水煎液联合美托洛尔治疗可有效降低病人心绞痛发作次数，缩短心绞痛持续时间，提高临床疗效总有效率。大黄水煎液治疗冠心病心绞痛的作用机制可能与其降低炎症反应、氧化应激水平、抑制金属蛋白酶表达，从而改善病人GCX损伤、稳定血管内皮功能有关。