甲状腺激素对2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退病人胰岛素抵抗的作用研究

高 鹏，郭亚莉，康芳芳，张韶君

国际糖尿病联盟第9版数据显示，2019年全球20～79岁成年人中约4.63亿人患糖尿病，我国作为世界上糖尿病病人(20～79岁)数量最多的国家，已经达到了1.164亿人[1]。我国甲状腺疾病最新流行病学调查显示，18岁以上成年人中亚临床甲状腺功能减退(SCH)患病率为12.93%，是甲状腺功能异常中患病率最高的疾病[2]，糖尿病合并甲状腺功能减退在临床工作中也越来越常见。马艳庆[3]研究发现2型糖尿病病人SCH的发生率为22.4%；希腊学者的研究则发现2型糖尿病病人SCH的发生率为37.1%[4]。有研究发现，与甲状腺功能正常者比较，SCH病人胰岛素抵抗更明显，甲状腺激素与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈负相关[5-6]，这与前期的研究结果相符[7]。有研究发现，在雄性糖尿病大鼠出现甲状腺功能减退，在给予外源性血清总三碘甲腺原氨酸(T3)治疗后，糖尿病大鼠血糖及胰岛素敏感性均得到了改善[8-9]。目前，甲状腺素替代治疗通常推荐用于重度SCH[促甲状腺激素(TSH)≥10.0 mU/L]病人，大多数轻度SCH病人尚没有统一的治疗建议，尚无研究证实2型糖尿病合并SCH病人给予甲状腺激素替代治疗能否改善其胰岛素抵抗及胰岛功能。本研究观察甲状腺激素替代治疗对2型糖尿病合并SCH病人胰岛素抵抗及胰岛功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年2月—2020年12月在山西省人民医院内分泌科住院治疗的2型糖尿病病人157例为研究对象。根据甲状腺功能分为甲状腺功能正常组、轻度SCH组和重度SCH组，其中甲状腺功能正常组54例，轻度SCH组52例，重度SCH组51例，3组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究的试验方案设计遵循赫尔辛基宣言指南，并经过山西省人民医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 依据我国2017版《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[10]，同时结合山西省人民医院内分泌实验室甲状腺功能参考值范围，定义甲状腺功能正常为：游离甲状腺素(FT4)11.48～22.70 pmol/L且TSH 0.4～4.2 mU/L；SCH诊断标准：FT4 11.48～22.70 pmol/L且TSH>4.2 mU/L，其中4.2 mU/L

1.3 排除标准 糖尿病急性并发症，糖尿病病程超过10年；肝肾功能不全；妊娠期妇女；伴有重度感染或主要脏器功能衰竭，恶性肿瘤；1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病；继发性甲状腺功能减退，正在服用的药物可能影响甲状腺功能；近期重大手术、外伤史。

1.4 检测指标及方法 重度SCH组入组时给予左甲状腺素钠片治疗。所有病人在入组时及入组24周后完善甲状腺功能、葡萄糖耐量试验、肾功能、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)等相关检查，并收集血压、身高、体重等资料。甲状腺功能测定采用全自动化学发光仪MAGLUMI 4000 Plus；HbA1c采用ADAMS A1c HA-8180全自动糖化血红蛋白分析仪检测；FPG、血脂等采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测；C肽采用迈瑞全自动化学发光免疫分析仪 CL-6000i检测。使用稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)评价胰岛素抵抗程度，使用稳定模型评估的胰岛β细胞功能指数(HOMA2-%β)评价胰岛β细胞分泌功能，HOMA2-IR、HOMA2-%β可在HOMA2计算器中直接输入FPG及空腹C肽得出，受降糖治疗可能引起的干扰较小，更能真实反映病人的胰岛素抵抗状态。

2 结 果

与入组时比较，甲状腺功能正常组入组24周后HbA1c水平降低(P<0.05)，三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、FPG、空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)水平均无明显变化；与入组时比较，轻度SCH组入组24周后空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)均较入组时明显增高(P<0.01)，总胆固醇(TC)水平较入组时降低(P<0.05)，TG、LDL-C、HbA1c、FPG水平降低，但差异均无统计学意义(P>0.05)；与入组时比较，重度SCH组入组24周后空腹C肽、ln(HOMA2-IR)水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，TG、LDL-C、HbA1c、FPG、ln(HOMA2-%β)差异均无统计学意义(P>0.05)。

轻度SCH组空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)升高程度明显高于甲状腺功能正常组(P<0.05或P<0.01)，轻度SCH组HbA1c、FPG下降程度与甲状腺功能正常组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；重度SCH组空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)水平降低程度较甲状腺功能正常组更明显(P<0.01)，重度SCH组HbA1c、FPG下降程度与甲状腺功能正常组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组病人临床资料比较(±s)

3 讨 论

研究表明，SCH与胰岛素抵抗密切相关[11-13]，TSH升高可加重高胰岛素血症、胰岛素抵抗风险[14-15]。本研究发现轻度SCH组ln(HOMA2-IR)差值高于甲状腺功能正常组，表明轻度SCH病人的TSH水平即使是轻度增高，但在未给予甲状腺激素替代治疗时仍可以造成2型糖尿病病人的胰岛素抵抗进一步恶化，这可能与轻度SCH病人TSH水平较高有关。有研究表明，TSH是甲状腺功能减退病人胰岛素抵抗加重的独立危险因素[16]，TSH受体除在甲状腺细胞表达，在肝脏、脂肪等甲状腺外的组织细胞同样表达，而TSH可与脂肪细胞表面的TSH受体结合，通过激活环磷酸腺苷(cAMP)依赖的蛋白激酶，促进白介素-6(IL-6)释放，导致脂肪细胞的增殖、分化，引起肥胖并加重胰岛素抵抗。

与甲状腺功能正常组比较，轻度SCH组入组24周时ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)均增加，表明随着病情进展胰岛素抵抗进一步加重。HOMA2-%β主要反映β细胞分泌功能而非胰岛素敏感性，其增加的原因可能为胰岛素抵抗加重时需要β细胞分泌更多的胰岛素调节糖代谢，这意味着轻度SCH病人较甲状腺功能正常病人需要更多的胰岛素降糖，β细胞负担较重。有研究表明，在2型糖尿病早期阶段出现的高胰岛素血症可代偿性引起甲状腺激素水平升高，随着胰岛素抵抗的加重，可导致甲状腺功能的耗竭引发SCH，甚至出现临床甲状腺功能减退[17]。提示即使是轻度SCH，2型糖尿病病人定期监测甲状腺功能及胰岛素抵抗状态仍然至关重要，有必要针对2型糖尿病合并轻度SCH这一特殊人群进行大样本量、多中心研究确定其特异性TSH参考范围，并指导甲状腺激素替代治疗时的药物剂量。

本研究结果显示，重度SCH组给予左甲状腺素钠片替代治疗后ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)均较入组时降低，表明重度SCH病人胰岛素抵抗得到明显缓解，同时胰岛β细胞功能不仅可以维持，甚至其负担得到减轻，提示甲状腺激素对2型糖尿病合并SCH病人的胰岛功能可能有保护作用。这种保护作用可能是因为小剂量甲状腺激素对血糖调节的降低作用，小剂量甲状腺激素可加速葡萄糖分解代谢，增加外周组织(主要是脂肪、肌肉)对葡萄糖摄取、利用从而降低血糖。已有研究进一步证实小剂量甲状腺激素与HOMA-IR呈负相关[18-19]，左甲状腺素钠片减轻胰岛素抵抗的具体机制可能为：左甲状腺素可抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNγ)等促炎性细胞因子的活性，减轻促炎性因子对2，5′-脱碘酶活性的抑制，进而增强甲状腺激素调节胰腺β细胞中葡萄糖转运蛋白2、葡萄糖激酶的表达[20]，导致肝脏和骨骼肌的胰岛素敏感性及糖异生增强[21]。但需注意大剂量胰岛素可增加小肠黏膜对葡萄糖的吸收，增强糖异生及糖酵解过程，通过升高血糖浓度间接刺激胰岛素的分泌，长期大剂量补充甲状腺激素可引起β细胞功能衰竭，增加胰岛素抵抗，加重糖尿病病情，因此，对于糖尿病合并SCH病人给予恰当剂量的甲状腺激素至关重要。与本研究不同的是，一项共计纳入66例新诊断甲状腺功能减退与亚临床甲状腺功能减退的研究结果显示，给予甲状腺激素替代治疗8周后HOMA-IR虽较治疗前降低，但差异无统计学意义[22]。这可能是因为该研究无阴性对照且纳入病例数较少，甲状腺激素替代治疗仅8周，时间短尚不足以使胰岛素抵抗得到明显改善。因此，2型糖尿病合并SCH病人给予甲状腺激素替代治疗可在不增加β细胞负担的前提下减轻胰岛素抵抗，对这一特定人群在降糖治疗的同时可考虑起始小剂量甲状腺激素缓解胰岛素抵抗状态，在胰岛功能得到保护的同时促进血糖尽快得到控制，但需定期监测甲状腺功能避免药物过量。

既往缺乏研究证实2型糖尿病合并SCH病人给予甲状腺激素替代治疗是否能改善其胰岛素抵抗，本研究证实了SCH能够加重2型糖尿病病人的胰岛素抵抗，甲状腺激素可缓解2型糖尿病合并SCH病人的胰岛素抵抗，使糖尿病病人长期获益。本研究为单中心、观察性临床研究，未分析2型糖尿病合并SCH病人可能的特异性TSH参考范围，且未进一步探讨具体机制，今后尚需更多高质量的研究阐明甲状腺激素改善2型糖尿病病人胰岛素抵抗的作用机制。