中药治疗多发梗死性痴呆临床疗效的Meta分析

韩富华，陶 庄，孙林娟，詹 敏，陈文洁，杜毅达，陈芷妍，何春颖，郑晓瑛

多发梗死性痴呆(multiple infarcts dementia，MID)是一类临床常见的累及双侧颈内动脉系统和椎基底动脉系统多个分支供血区的皮质、白质、基底核区的认知功能障碍综合征，是血管性痴呆(vascular dementia，VaD)最主要的亚型[1]。最新的全国性调查显示，在我国60岁以上人群中，血管性痴呆病人有392万例，其中多发梗死性痴呆病人占39.4%[2]。然而，迄今为止全球尚无特效治疗方法[1]，使得多发梗死性痴呆已成为危害世界老年群体的重大难题。目前西医治疗多发梗死性痴呆主要是通过增加脑灌注、营养脑神经等方式，改善认知损害，延缓病程进展，但往往由于不良反应较多且治疗费用昂贵，给病人及家属带来了沉重负担。 多发梗死性痴呆属于中医“呆病”“善忘”等范畴，多项临床研究均显示，采用中药治疗多发梗死性痴呆，不仅能在一定程度上改善病人认知障碍、调节整体功能，而且不良反应较少[3]。关于中药治疗多发梗死性痴呆的临床研究日益增多，但目前尚无对多发梗死性痴呆随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)进行的系统评价，缺乏中药治疗多发梗死性痴呆循证医学的证据支持。基于此，本研究采用 Cochrane 系统评价方法对中药治疗多发梗死性痴呆的RCT进行Meta分析，以期为临床治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCT，语种限定为中文、英文。

1.1.2 研究对象 由于目前国内尚无统一的多发梗死性痴呆诊断标准，因此本研究所纳入的病人符合以下任一国际认知协会或国内行业标准的诊断标准均可，包括：①美国《精神疾病诊断和统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)[4]；②美国《精神疾病诊断和统计手册》第3版(DSM-Ⅲ)[5]；③《临床疾病诊断与疗效判断标准》[6]；④《中医内科疾病诊疗常规》[7]；⑤《老年呆病中医诊断及疗效评定标准》[8]；⑥美国国立神经疾病与脑卒中研究所/瑞士神经科学研究国际协会的诊断标准(NINDS -AIREN)[9]；⑦《脑血管疾病-MR、CT、SA与临床》[10]；⑧《中药新药临床研究指导原则》[11]。病人年龄、性别、种族、病程等不限。

1.1.3 干预措施 试验组采用中药(包括方、汤、片、丸、散、膏、酊、胶囊、注射剂等)或中药联合西药(与对照组相同剂量、剂型和疗程的同种西药)治疗；对照组采用安慰剂、西药或常规治疗(非中药)。

1.1.4 结局指标 ①简易智力状态检查量表(MMSE)评分；②长谷川痴呆量表(HDS)评分；③Berg平衡量表(BBS)评分；④改良Barthel指数(MBI)；⑤经颅多普勒超声(TCD)检查。

1.2 排除标准 非中文、英文文献；非RCT；综述、动物实验、系统评价等非临床类研究；研究病例无明确公认的诊断或测量标准；数据缺失或无法准确获取数据的研究；重复发表的研究或数据重复的研究(保留数据最全者)。

1.3 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase和The Cochrane Library。中文检索词包括中药、中草药、中成药、多发梗死性痴呆、血管性痴呆等；英文检索词包括traditional Chinese medicine、herbal medicine、multi-infarct dementia、cerebral multi-infarction dementia、vascular dementia 等。检索时限均为各数据库建库至 2020年11月30日，语言限为中文、英文，采用主题词与自由词、关键词相结合的方式进行检索。同时通过查阅其他资源补充相关文献。

1.4 文献筛选与数据提取 由两名研究者独立筛选文献、提取资料，然后交叉核对，若遇分歧，通过咨询第3位研究者协助判断。资料提取内容包括：纳入研究的基本特征(作者、发表时间等)；纳入研究对象的基本特征(年龄、性别、例数、诊断标准、影像学特点等)；文献质量评价的关键要素；干预措施和结局指标(试验组和对照组的干预措施、疗程、结局指标等)。

1.5 偏倚风险评价 使用 Cochrane 偏倚风险评估工具对纳入文献的方法学质量进行评估，包括：①随机序列的产生；②分配隐藏；③盲法的设置(研究者、受试者)；④研究结局的盲法评价；⑤结局数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。针对纳入的每项RCT研究，对上述7个条目作出“高偏倚风险”“低偏倚风险”和“偏倚风险不确定”的判定。该过程由两名研究者独立完成，出现评价结果不一致时，由第3位研究者协助判定。

1.6 统计学处理 采用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)及95%置信区间(confidence interval，CI)表示，连续性变量采用标准化均方差(standardized mean difference，SMD)及95%CI表示。各研究间异质性采用χ2检验及I2检验，检验水准α=0.1。当P≥0.1、I2≤50%时，表明各研究间异质性可接受，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。当结局指标对应的相关研究≥10 项时，采用漏斗图观察发表偏倚情况。

2 结 果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息 共检索到1 296篇文献，查重后获得132篇，通过阅读题目及摘要后筛选出文献61篇，阅读全文后最终确定纳入文献14篇[12-25]，涉及1 337例受试者，其中试验组696例，对照组641例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究质量评价结果 纳入的所有研究均为RCT，均提及随机分组，其中3项研究[12，18，22]采用随机数字表法；3项研究[17，21，23]采用单盲法；所有研究均未报告失访与退出情况，均无选择性报告结局指标，均不清楚是否进行分配隐藏以及是否存在其他偏倚来源。详见图2、图3。

图2 纳入研究风险评估图

图3 纳入研究质量评价图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 MMSE评分 12项研究[12-16，18-21，23-25]报道了MMSE评分，各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后MMSE评分明显优于对照组，差异有统计学意义[WMD=2.30，95%CI(0.80，3.81)，P=0.003]，详见图4。敏感性分析发现，对12项研究进行逐一删除尝试，未找到异质性来源，考虑可能是与MMSE评分本身与病人受教育程度以及主观因素影响较大有关。

图4 两组治疗后MMSE评分比较的森林图

2.3.2 HDS评分 5项研究[16-17，20，22，24]报道了HDS评分，各研究间存在较大异质性(P=0.000 9，I2=79%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后HDS评分优于对照组，差异有统计学意义[WMD=3.42，95%CI(2.16，4.68)，P<0.000 01]，详见图5。进一步敏感性分析发现，异质性源于王金桥等[20]的研究，删除该项后发现异质性明显下降(P=0.29，I2=21%)，且试验组治疗后HDS评分仍优于对照组，差异有统计学意义[WMD=4.26，95%CI(3.68，4.84)，P<0.000 01]，考虑异质性主要与该研究时间较为久远(1993年—1999年)有关。详见图6。

图5 两组治疗后HDS评分比较的森林图

图6 去除异质性来源后HDS评分比较的森林图

2.3.3 BBS评分 2项研究[15，18]报道了BBS评分，各研究间无统计学异质性(P=0.67，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后BBS评分明显优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.17，95%CI(-1.44，-0.90)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组治疗后BBS评分比较的森林图

2.3.4 TCD 3项研究[21，23-24]报道了TCD检测结果[均以病人大脑前动脉(ACA)平均峰流速(Vm)为TCD检查的典型指标]，各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后大脑前动脉平均峰流速比较差异无统计学意义[WMD=4.63，95%CI(-2.06，11.31)，P=0.17]，详见图8。进一步敏感性分析发现异质性源于邓品瑞等[21]的研究，删除该项后发现异质性明显下降(P=0.29，I2=9%)，试验组治疗后大脑前动脉平均峰流速明显大于对照组，差异有统计学意义[WMD=6.96，95%CI(4.01，9.92)，P<0.000 01]，详见图9。

图8 两组治疗后大脑前动脉平均峰流速比较的森林图

图9 去除异质性来源后大脑前动脉平均峰流速比较的森林图

2.3.5 血生化检查

2.3.5.1 总胆固醇 5项研究[13，15，17，20，24]报道了总胆固醇，各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后总胆固醇明显低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-2.50，95%CI(-4.12，-0.87)，P=0.003]。详见图10。

2.3.5.2 高密度脂蛋白 4项研究[13，15，20，24]报道了高密度脂蛋白，各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后高密度脂蛋白水平比较差异无统计学意义[WMD=0.77，95%CI(-0.15，1.69)，P=0.10]，详见图10。进一步敏感性分析发现，异质性源于王金桥等[20]的研究，删除该项后发现异质性明显下降(P=0.32，I2=13%)，两组治疗后高密度脂蛋白水平比较差异无统计学意义[WMD=0.32，95%CI(0.00，0.64)，P=0.05]，详见图11。

2.3.5.3 三酰甘油 5项研究[13，15，17，20，24]报道了三酰甘油，各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=86%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后三酰甘油水平低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.97，95%CI(-1.56，-0.38)，P=0.001]，详见图10。进一步敏感性分析发现，异质性源于曹云[17]的研究，删除该项后发现异质性明显下降(P=0.20，I2=36%)，试验组治疗后三酰甘油水平仍低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-1.23，95%CI(-1.55，-0.90)，P<0.000 01]。详见图11。

图10 两组治疗后血脂指标比较的森林图

图11 去除异质性来源后血生化检查指标比较的森林图

2.3.5.4 超氧化物歧化酶 2项研究[13，24]报道了超氧化物歧化酶，各研究间无明显异质性(P=0.22，I2=32%)，采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，试验组超氧化物歧化酶高于对照组，差异有统计学意义[WMD=0.89，95%CI(0.50，1.29)，P<0.000 1]，详见图12。

2.3.5.5 过氧化脂质 2项研究[13，24]报道了过氧化脂质，各研究间无明显异质性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后过氧化脂质明显低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.68，95%CI(-1.07，-0.29)，P=0.000 6]。详见图12。

图12 两组治疗后过氧化脂质、超氧化物歧化酶比较的森林图

2.3.6 发表偏倚分析 针对MMSE评分这一结局指标绘制漏斗图评价发表偏倚，结果显示，各研究散点均在倒漏斗图范围内，但左右分布不太对称，提示本研究可能存在发表偏倚。详见图13。

图13 MMSE评分的漏斗图

3 讨 论

多发梗死性痴呆是临床最为常见的血管性痴呆亚型，其突出特点是痴呆与多发性脑梗死存在密切关联，即脑内大血管病变导致多发的、大面积的脑梗死，累及病人认知功能，使病人日常生活能力严重受损[26]。西医治疗通常以改善认知障碍的病程进展、营养脑神经、治疗并发症为主，尚无特效疗法且不良反应常常较为明显，近年来研究发现，中药通过多维度、多靶点、整体调节的方式治疗多发梗死性痴呆具有一定的优势[27-28]。中医学无多发梗死性痴呆病名，可将其归为“呆病”范畴，具有丰富的临床诊治经验。历代医家对该病的病因病机进行了深入研究，归纳为髓减脑消、神机失用，并据此进行分型分期的辨证论治。近年来，结合现代技术制作注射剂、高纯提取物等中药新剂型也逐渐应用于临床，且获得满意疗效[29]。研究发现，常用中药复方及单体能够调控胆碱能通路从而改善病人认知功能、清除氧自由基、增加脑灌注、抑制炎症反应、减少神经元凋亡、促进血管新生，并且能够调节钙离子通道，降低神经元内钙离子浓度，促进神经元突触再生与重建[30]，具有多环节综合治疗的特点。

本研究结果显示，试验组在改善MMSE评分、HDS评分、BBS评分、总胆固醇、三酰甘油、超氧化物歧化酶、过氧化脂质方面均优于对照组，且差异均有统计学意义。两组病人大脑前动脉平均峰流速比较差异无统计学意义，但删除一项异质性较大的研究后，试验组大脑前动脉平均峰流速大于对照组，差异有统计学意义。提示中药不仅能够有效改善多发梗死性痴呆病人的认知功能障碍，也能帮助病人保持肢体平衡能力，提高生活质量，同时在改善病人血脂水平、提高抗氧化能力方面也具有潜在优势。

本研究通过对纳入的RCT研究进行系统评价，以期为临床应用中药治疗多发梗死性痴呆提供循证参考，但本研究也存在以下局限性：①所纳入的临床研究整体方法学质量不高，虽均描述为“随机分组”，但10篇文献未描述随机方法，11篇文献未描述盲法，所有文献均未描述随机化隐藏；②各研究所报道的结局指标不完全一致，以致某些结局指标所能纳入的研究较少；③各研究所采用的中药种类、用法用量、疗程等方面不尽相同，提升了研究间的异质性，将其进行合并分析，只能看作中药总体疗效趋势；④纳入研究报道的不良反应结局指标各异，故本研究放弃了对中药治疗多发梗死性痴呆的不良反应进行系统评价，以致缺乏中药治疗的安全性评估；⑤多发梗死性痴呆作为最常见的血管性痴呆亚型，然而近年来关于中药治疗多发梗死性痴呆的高质量RCT较少，以致本研究纳入的个别文献较久远。后续仍需开展更多高质量、大样本、多中心的RCT来深入研究中药治疗多发梗死性痴呆的疗效及安全性，并应用多维评价工具及权威结局指标对病人认知功能和整体情况进行评价，以期为多发梗死性痴呆的临床诊疗提供更可靠的决策依据。