加减圣愈汤改善晚期结肠癌患者肿瘤化疗相关性中度贫血的临床研究*

王若进，李绍旦，王 朴，崔艺馨，杨青青，吴 煜

（1.解放军总医院，北京 100853；2.北京市西城区展览路社区卫生服务中心，北京 100037；3.中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

近年来，我国结肠癌的发病率及死亡率持续上升，患者确诊时多数已属中晚期[1]，癌症本身和化学药物治疗引起的肿瘤相关性贫血是不容忽视的伴随疾病。2012年中国肿瘤相关性贫血调查表明，肿瘤相关性贫血发生率约为60.83%[2]，其中很多患者没有得到有效治疗[1]。在Ⅳ期结肠癌患者中，以中度贫血较为显著，可影响化疗疗效，降低放疗敏感性，从而影响治疗效果，也可带来诸如疲劳、心悸、头晕、食欲不振等并发症，降低患者生活质量，增加患者死亡风险[3]。对于肿瘤化疗相关性贫血的治疗，国内外指南均建议使用促红细胞生成素治疗，并进行补铁治疗。西医药物治疗疗效迅速，但药效持续时间短，贫血复发率较高，并存在增加患者血栓形成风险的副作用[4-5]。中医古籍虽无肿瘤化疗相关性贫血的病名，但对此病的研究认识在逐渐增多加深，中医药在改善患者不适症状等方面取得了一定的临床效果[6]。《脉因证治》所载圣愈汤为补血名方，研究表明其能明显升高血虚小鼠的血红蛋白及红细胞等指标[7]，为益精补血提供了实验依据。本研究针对晚期结肠癌患者化疗所致的中度贫血进行临床观察，以圣愈汤为主方加减的中医治疗与指南推荐西医治疗相对照研究，以期为中医药治疗该种类型的贫血提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 晚期结肠癌诊断标准（1）西医诊断：参照《消化系统肿瘤病理学和遗传学》中结直肠癌[8]定义进行诊断；结直肠癌分期诊断标准参照美国国立癌症研究所2017年指南的结直肠癌TNM分期[9]。（2）中医诊断：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]中血虚证的辨证标准，以及《中医诊断学》[11]中气血亏虚证辨证标准，包含心悸、气短乏力、头晕、纳差4项主要症状。

1.1.2 肿瘤化疗相关性贫血及中度贫血的诊断标准 根据《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015-2016版）》[2]，定义肿瘤化疗相关性贫血的标准。参照美国国立癌症研究所标准，确定中度贫血标准为外周血红蛋白80～100 g/L[12]。

1.2 纳入标准（1）有明确病理诊断，符合上述诊断标准的结肠癌患者；（2）TNM分期为Ⅳ期；（3）年龄25～70岁；（4）KPS评分＞80分；（5）肝肾功能指标正常，血红蛋白＞80 g/L；（6）使用FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）方案治疗患者，且计划行4周期该方案治疗[9]；（7）预计生存期＞3个月；（8）签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）非肿瘤原因造成的贫血；（2）既往或合并其他恶性肿瘤病史；（3）合并严重心、肝、肾疾病或并发症；（4）患者已出现肠梗阻不能服用汤药，需要静脉内高能营养；（5）患有吸收不良综合征或活动性消化性溃疡；（6）患者无法耐受全身化疗；（7）预计生存期＜3个月；（8）受试者依从性差；（9）受试者自行退出。

1.4 研究对象 本研究已分别经过本课题主持单位中国中医科学院西苑医院（伦理委员会：2016XLA121-3）及本课题分中心解放军总医院（伦审第S2016-083-02）伦理委员会批准。选取2018年1月1日至5月31日在解放军总医院中医科及肿瘤内科住院行全身化疗的晚期结肠癌患者80例，患者确诊晚期结肠癌时间均在12个月以内。采用随机数字表法将纳入病例分为治疗组和对照组，每组40例。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗组 予加减圣愈汤治疗，方药组成：熟地黄15 g，白芍15 g，当归10 g，川芎10 g，党参20 g，黄芪50 g。方药剂量均参考《中华人民共和国药典（2015年版第一部）》[13]用法用量，中药来自解放军总医院中药房并由其代煎，煎煮药汁分装2袋，200 mL/袋，每日08：00：00及20：00：00定时服用，服用时药汁倒入杯中，加热至40℃口服。

1.5.2 对照组 根据中国《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015-2016版）》[2]推荐。当患者外周血红蛋白＜100 g/L时，给予重组人促红素注射液（沈阳三生制药有限责任公司）36 000 IU皮下注射，每周1次，疗程为8周，期间如血红蛋白升至120 g/L，停止给药。多糖铁复合物胶囊（美国Kremers Urban Pharmaceuticals Inc生产，珠海许瓦兹制药有限公司分包装）口服，150 mg/次，2次/d。

1.6 观察指标 配合患者的全身化疗时间，以21 d为1个周期，分别观察治疗前（患者化疗前）、治疗2周期（患者化疗2周期后）及治疗4周期（患者化疗4周期后）3个时间段的实验室指标及中医证候评分的变化。

（1）实验室指标：血红蛋白、红细胞计数、血细胞压积。（2）中医证候评分：依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]，选取心悸、气短乏力、头晕、纳差4种最典型的症状，根据患者自我表达，按无上述症状及轻度存在、中度存在、重度存在上述症状，评分分别为0分、1分、2分、3分。

1.7 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]中的证候疗效判定标准。痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，＜95%；有效：临床症状、体征均好转，证候积分减少≥30%，＜70%；无效：临床症状、体征无明显改善，证候积分减少＜30%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行分析。计量资料以“均数±标准差”（±s）描述。组内前后比较，符合正态分布及方差齐性，采用配对样本t检验；不符合正态分布者，采用符号秩和检验；组间比较，符合正态分布及方差齐性，采用独立样本t检验，不符合正态分布者，采用Wilcoxon Mann-Whitney秩和检验；计数资料通过χ2检验或精确概率法来验证其关联性。同时每组患者进行治疗前、治疗后2周期和治疗后4周期共3次测量，对重复测量计量资料进行重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗2周期，两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周期，治疗组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表2～3）

表2 两组患者治疗2周期临床疗效比较（例）

表3 两组患者治疗4周期临床疗效比较（例）

2.3 两组患者血红蛋白、红细胞计数及血细胞压积比较 所有患者不同时间血红蛋白、红细胞计数及血细胞压积比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），即存在时间效应，两组均如此；两组患者血红蛋白总体比较，差异有统计学意义（P＜0.05），即存在分组效应；两组患者红细胞计数及血细胞压积总体比较，差异无统计学意义（P＞0.05），不存在分组效应。两组患者的血红蛋白随着治疗而上升，不同处理和时间存在交互效应（P＜0.05）；治疗组患者血红蛋白升高的速度快于对照组；两组患者的红细胞计数随着治疗而上升，不同处理和时间不存在交互效应（P＞0.05）；两组患者的血细胞压积随着治疗而上升，不同处理和时间存在交互效应（P＜0.05）；治疗组患者血细胞压积升高的速度快于对照组。（见表4～6、图1～3）

表4 两组患者血红蛋白比较（±s，g/L）

表4 两组患者血红蛋白比较（±s，g/L）

注：F时间主效应=490.983，P时间主效应＜0.001；F分组主效应=6.240，P分组主效应=0.015；F交互效应=9.676，P交互效应＜0.001

组别 例数 治疗前 治疗2周期 治疗4周期 F P治疗组40 90.63±4.72 113.73±4.43 120.60±3.90 364.96＜0.001对照组40 91.90±4.18 113.40±5.26 114.33±6.41 169.07＜0.001 t 1.101 0.341 4.049 P 0.275 0.733 ＜0.001

图1 血红蛋白交互效应轮廓图

表5 两组患者红细胞计数比较（±s，1012/L）

表5 两组患者红细胞计数比较（±s，1012/L）

注：F时间主效应=95.628，P时间主效应＜0.001；F分组主效应=0.727，P分组主效应=0.397；F交互效应=3.004，P交互效应=0.053

组别 例数 治疗前 治疗2周期 治疗4周期 F P治疗组40 2.89±0.27 3.83±0.38 4.13±0.38 96.71＜0.001对照组40 3.02±0.32 3.80±0.61 3.88±0.55 25.44＜0.001 t 1.915 0.806 2.109 P 0.055 0.420 0.039

图2 红细胞计数交互效应轮廓图

表6 两组患者血细胞压积比较（±s，L/L）

表6 两组患者血细胞压积比较（±s，L/L）

注：F时间主效应=251.653，P时间主效应＜0.001；F分组主效应=2.262，P分组主效应=0.138；F交互效应=4.880，P交互效应=0.014

组别 例数 治疗前 治疗2周期 治疗4周期 F P治疗组40 0.27±0.02 0.34±0.03 0.37±0.02 128.795＜0.001对照组40 0.28±0.02 0.34±0.03 0.35±0.02 127.399＜0.001 t 1.536 0.118 3.690 P 0.130 0.906 ＜0.001

图3 血细胞压积交互效应轮廓图

2.4 两组患者中医证候评分比较 治疗前及治疗2周期，两组患者中医证候评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周期，治疗组患者中医证候评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05)。所有患者不同时间中医证候评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），即存在时间效应，两组均如此；两组患者中医证候评分总体比较，差异有统计学意义（P＜0.05），即存在分组效应；不同处理和时间存在交互效应（P＜0.05）；治疗4周期后治疗组患者中医证候评分低于对照组。（见表7、图4）

图4 中医证候评分交互效应轮廓图

表7 两组患者中医证候评分比较（±s，分）

表7 两组患者中医证候评分比较（±s，分）

注：F时间主效应=657.297，P时间主效应＜0.001；F分组主效应=23.418，P分组主效应＜0.001；F交互效应=67.379，P交互效应＜0.001

组别 例数 治疗前 治疗2周期 治疗4周期 F P治疗组40 5.28±0.45 3.22±0.42 2.00±0.72 384.942＜0.001对照组40 5.15±0.36 3.15±0.74 3.03±0.73 316.042＜0.001 t 1.358 0.267 5.240 P 0.174 0.789 ＜0.001

3 讨 论

肿瘤化疗相关性贫血主要由于肿瘤化疗或放疗所致。细胞毒性药物能促进红系细胞凋亡，同时造成肾脏损害，损伤肾小管细胞，导致内源性促红细胞生成素减少而引起贫血。西医治疗主要为输血治疗和促红细胞生成素药物治疗[14]。在贫血指标血红蛋白降至80 g/L，甚至70 g/L之前，不推荐进行输血治疗。临床实践中，如果患者血红蛋白水平低于80 g/L，全身化疗或放射治疗也更为谨慎。促红细胞生成素药物耐受性好，能改善患者的生存质量，降低重度贫血的发生，但需要2～4周的时间达到疗效，且有半数的患者对此治疗无效，并能增加血栓形成的风险[15]。同时还需进行铁剂的补充，该类药物伴有消化道反应、头痛眩晕等不良反应。

中医学中无肿瘤性相关贫血相应病名。根据患者症状、体征及舌脉等，多归属于“虚劳”“血证”等虚证范畴，如脾肾两虚证、气血两虚证。大病久病，邪气过盛，脏气损伤，正气短时难以恢复，日久而成；化疗药物伤及脾胃，以致精气损伤，气血受损，发为本病。临床用药也以健脾益气类中药为主，加用补肾、健脾、活血等中药[16]。圣愈汤为元代朱震亨所创，以四物汤加人参、黄芪所成，有补血养血、健脾补气之功效，主治气血两虚之证。原方中人参、黄芪补气，当归、生地黄、川芎补血滋阴，气旺则血自生，血旺则气有所附。现代药理研究表明四物汤能改善并恢复因化疗所致的贫血情况，提升血红蛋白水平[17]。本研究以圣愈汤为底方，以党参易人参，并加大黄芪用量，拟为加减圣愈汤。党参有补中益气、健脾益肺的功效，研究显示党参可增强机体抵抗力，促进血红蛋白及红细胞生成，用于多种因素引起的贫血[18]；黄芪甘温，归肺脾经，功能补气固表，当归辛甘温，归心肝脾经，功能补血活血，两药合用，为补气生血之经典药对，且药物剂量比为5∶1，即当归补血汤之意，能促进骨髓细胞增殖，提高免疫功能[19]。

本研究结果显示，在治疗前及治疗2周期，两组患者中医证候评分差异无统计学意义；治疗4周期，治疗组患者各项指标的总体改善优于对照组；经过加减圣愈汤及西医药物治疗，治疗4周期及治疗2周期的指标变化趋势均优于治疗前。治疗组患者血红蛋白及血细胞压积的升高速度均优于对照组。以上数据表明，肿瘤化疗相关性中度贫血的症状，可通过加减圣愈汤和西医药物治疗来改善。整个治疗过程中，加减圣愈汤的总体治疗效果和症状改善情况均优于西医常规药物治疗。加减圣愈汤的作用是缓慢而稳定的，各观察指标在治疗期间均有改善趋势，表明加减圣愈汤治疗作用效果明显。

在本项研究中，治疗4周期后治疗组总有效率为100%（40/40），数据真实性可能引发质疑，但经多次比对数据，数据采集分析等真实有效，分析认为可能与样本量少有关。这也要求在后续的观察研究中纳入更多的临床样本数据。同时本研究仅观察了4个全身化疗周期，对于加减圣愈汤能否长久有效地促进相关贫血指标的改善还有待继续观察研究。