姜夏止逆方经鼻嗅疗法联合帕洛诺司琼防治化疗所致恶心呕吐的临床研究*

季进锋，许春明，施永杰，季从飞，卫国华，顾寄树，倪雪娇，杨 洋，石 磊

（南通大学附属肿瘤医院，江苏 南通 226001）

化疗作为目前恶性肿瘤的常规治疗手段之一，能通过干预癌细胞的增殖、浸润及转移，从而控制肿瘤发展。化疗所致恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是恶性肿瘤化疗相关常见不良反应之一[1]，对患者的情绪、社会功能和身体功能造成了不同程度的负面影响，并可能造成代谢紊乱及营养失衡，增加患者对治疗的恐惧感，降低生活质量和诊治依从性，进而影响正常的诊治[2]。根据“美国国家综合癌症网络（NCCN）止吐临床实践指南”推荐，目前临床常用的止吐药物包括5-HT3（5-羟色胺3）受体拮抗剂、糖皮质激素、NK-1（神经激肽-1）受体拮抗剂等。帕洛诺司琼是第二代5-HT3受体拮抗剂，比第一代具有更长的半衰期、更高的受体结合力，被推荐为标准的化疗止吐用药之一[3]。虽然止吐药物的联合使用取得了一定疗效，但鉴于个体差异性、经济性及药物可及性原因，约30%的恶心呕吐仍未获得满意控制，CNIV的实际临床治疗仍然面临挑战[4]。

近年来，中药和中医适宜技术防治化疗相关性毒副反应得到了广泛的应用[5]，中医外治法具有非侵入性、无胃肠道刺激、无肝脏首过效应等优势，体现了“简、便、廉、验”的特点。中药经鼻腔途径给药作为外治法之一，其局部和全身治疗作用得到肯定。本研究以气机理论为指导，以温中和胃、降逆止呕为治法，采用姜夏止逆方经鼻嗅疗法联合帕洛诺司琼治疗中度致吐风险化疗药物CINV，取得良好的临床疗效，现报告如下。

一是产业扶贫出实招。产业扶贫是脱贫攻坚的长效保障。赣州市根据各地的资源禀赋、产业基础，坚持“宜农则农、宜果则果、长短结合、种养互补、三产融合”的思路，因地制宜发展脐橙、蔬菜、油茶三大主导产业，为许多贫困户带来了脱贫致富的希望。特别是蔬菜产业，赣州市将其列入全市农业主导产业进行培育，短短三年时间异军突起，远销国内外，打响了赣南蔬菜品牌，链接带动贫困群众脱贫。目前全市已拨付蔬菜产业发展奖补资金10.59亿元，建成715个规模蔬菜基地，9.5万亩蔬菜钢架大棚，蔬菜播种面积达到188万亩。90%的蔬菜基地已发展成为扶贫示范基地，累计覆盖带动1.89万户贫困户、6.26万贫困人口增收。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 西医诊断标准参照《临床肿瘤内科手册》[6]中常见恶性肿瘤诊断及分期标准。所有病例具有三级甲等医院病理学及影像学检查确诊。中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]拟定。主症：恶心干呕，呕吐时作，食少纳呆，胃脘痞闷，神疲乏力；次症：胃脘隐痛，胃脘嘈杂，食后腹胀，面色白光白，少气懒言，口燥咽干，口淡不渴，大便异常（便溏、便秘），肠鸣时作，舌质淡，苔薄白少津，脉细弱。脾胃亏虚证须符合主症3项，或主症2项加次症2项。

1.2 纳入标准（1）符合临床诊疗规范中需要进行中度致吐风险化疗药物方案静脉化疗，化疗药物的致吐风险评估参照相关共识文献[8]，化疗方案中包括：卡铂（AUC＜4）、环磷酰胺≤1500 mg/m2、阿霉素≤60 mg/m2、表阿霉素≤90mg/m2、异环磷酰胺＜2 g/m2、伊立替康、奥沙利铂及奈达铂。（2）年龄18～75周岁，性别不限；（3）预计生存期≥3个月；（4）KPS评分≥70分；（5）无其他药物及非药物治疗所致的已存在或潜在发生呃逆、恶心及呕吐症状者；（6）无认知及意识障碍，依从性良好并配合研究及记录；（7）签署知情同意书。

从市场机会来看，政策扶持节水节肥、省工省力、肥料利用率高的产品，市场需要既能实现作物高产，又能提升作物品质的产品，企业应当把握其中的市场机遇。市场趋势是水肥一体化规模将逐步扩大，水溶肥成为未来主流产品之一！钾盐产业应当调整产品新兴定位——钾肥是水溶肥的主要原料，应当关注液体氯化钾、速溶硫酸钾、环保碳酸钾以及水溶性更好的硝酸钾、磷酸二氢钾等品种的市场需求。

1.3 排除标准（1）重要内脏器官功能不全；（2）基础性疾病所致消化道症状；（3）恶性肿瘤脑转移；（4）急慢性鼻炎或上呼吸道感染；（5）认知障碍无法执行观察计划。

1.6.3 CINV的发生率（incidence rates） 采用MASCC/ESMO止吐评价工具（MAT量表）[10]，进行评价并统计患者在化疗期间恶心呕吐的发生情况，按照发生的“有与无”进行记录，包括急性期（0～24 h）及延迟期CINV（24～120 h）。

1.5 治疗方法

在MG发病中，T淋巴细胞扮演着非常重要的角色，T细胞的发育及成熟主要是在胸腺中进行，胸腺是机体的重要的免疫性器官，胸腺也是免疫系统维持自身内环境稳定以及自身免疫耐受的主要免疫器官，所以MG的发生发展与胸腺组织异常有非常密切的关系。胸腺组织异常在MG发病中起非常重要的作用，MG中有80%以上的患者伴随发生胸腺组织的增生，伴发胸腺瘤(thymoma，TT)的患者大约有15%～20%。据报道33%～50%胸腺瘤患者合并MG[13]。WHO组织分型B2型胸腺瘤合并MG的发生率最高[14-15]。

1.5.1 对照组 参考《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识（2018年版）》[8]对于中度致吐风险的静脉化疗方案所推荐的急性及延迟性CINV预防性止吐用药，本研究选择5-HT3RA+DXM，即帕洛诺司琼联合地塞米松的标准二联方案，于首日化疗前30 min予盐酸帕洛诺司琼注射液0.25 mg（正大天晴药业集团股份有限公司，规格：0.25 mg）溶于0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，地塞米松5 mg静脉推注。爆发性恶心呕吐使用多巴胺受体拮抗剂盐酸甲氧氯普胺注射液10～20 mg（天津金耀药业有限公司，规格：10 mg）肌内注射，每4～6 h注射1次。

主要是指基于事物的背景构建的度量单位，这样的度量单位始终含有表达事物背景指标的称谓，例如，刻画事物的重量、长度、能量、体积、温度、速度，等等．这样的度量单位不是抽象的结果，而是借助工具制定的．这里用长度单位的演变过程来分析这类度量单位的本质．

两组按计划治疗并连续观察120 h（即化疗开始5 d内）。

1.6 观察指标

1.6.1 恶心呕吐 恶心呕吐分级根据常见不良事件评价标准（NCI-CTCAE v4.03）[9]进行记录，分为0～5级。（1）恶心分级，0级：无恶心；1级：轻度恶心，伴食欲下降，但不伴进食改变；2级：明显恶心，进食量减少，但不伴体质量下降、消瘦等；3级：重度恶心，经口摄入量不足，需要医源性支持；4级：危及生命，需要紧急治疗；5级：死亡。（2）呕吐分级，按24 h内呕吐发生频率（间隔＞5 min）计算。0级：无呕吐；1级：1～2次；2级：3～5次；3级：≥6次；4级：危及生命；5级：死亡。以等级判断控制情况，恶心呕吐均为0级为完全缓解（CR），1级为部分缓解（PR），2级及以上为无效（F）。

这是一个悲伤的故事，世界上最后一头雄性北白犀Sudan（“苏丹”）在 3 月 19 日被实施安乐死，北白犀这个在地球生存了上千万年的物种走向灭绝。

2.5 两组患者FLIE评分比较 两组患者治疗前均无恶心呕吐症状，FLIE评分为0分，具有可比性。两组患者治疗后恶心、呕吐FLIE评分均上升，治疗组患者均低于对照组（P＜0.05）。表明姜夏止逆方联合帕洛诺司琼可明显改善化疗患者生活质量。（见表5）

酒款亮点：皮耶诺酒庄(Pierro)是澳大利亚玛格丽特河产区知名的红五星酒庄，致力于酿造种系纯正、富有个性、优雅精致的葡萄酒，首创玛格丽特河混酿品种先河。LTCf表示Little Touch of Cabernet Franc，是皮耶诺特色产品。这款酒的工艺为手工采摘人工精选果实，温和方式压榨，5℃冷浸，小批次分开发酵，法国橡木桶陈酿12个月。风格高贵典雅，优雅之下蕴含爆发力。此年份曾获得澳大利亚知名酒评家詹姆斯·哈利德（James Halliday）95分评分。

1.4 研究对象 本研究通过医院伦理委员会批准，审批号：通肿伦审（科研）2019-018。纳入2019年7月至2020年3月在南通大学附属肿瘤医院中西医结合肿瘤科及肿瘤内科收治需中度致吐风险化疗药物静脉化疗的恶性肿瘤患者共68例，采用随机数字表法随机分成治疗组与对照组各34例。

1.6.4 焦虑状态 采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）[11]评估化疗前后焦虑状态的变化。HAMA共设14个项目，采用每项0～4分评分法，总分共56分，计算评分总和，分值的大小表示焦虑状态严重程度的高低。

2.2 两组患者急性期及延迟期CINV的ORR比较 治疗组化疗0～24 h急性期ORR高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗24～120 h延迟期ORR比较，治疗组高于对照组（P＜0.05）。（见表2）

1.6.6 中医证候积分 参照文献[7]，拟定CINV中脾胃亏虚证的证候积分评定标准，评定化疗前后中医证候积分。主症分5项，次症分12项。按症状的轻重程度评分：轻度为1分，中度为2分，重度为3分。中医证候积分越低表明症状越轻。

1.6.7 不良反应发生率 统计治疗期间帕洛诺司琼的常见不良反应，如乏力、头痛、便秘、失眠、腹胀腹痛[12]。

1.7 统计学方法 数据分析应用SPSS 26.0统计分析软件。计数资料以例及率表示，采用χ2检验；计量资料符合正态分布以“均数±标准差”（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 本研究按计划共入组68例患者，对照组与治疗组各34例。对照组中使用自备止吐药物脱落1例，治疗组中未按研究者规定干预治疗脱落1例，最终共66例参与并完成本研究。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

1.6.5 生活质量 采用生活功能指数恶心、呕吐量表（FLIE）[8]评估化疗前后生活质量，分别设9个项目，采用每项0～7分评分法，总分各63分，计算评分总和，分值越低表明CINV对生活功能的影响越低。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上给予姜夏止逆方经鼻嗅疗法干预。姜夏止逆方由高良姜、姜半夏、丁香、紫苏叶、吴茱萸、佩兰、枳壳、厚朴等比例组方，南通大学附属肿瘤医院中药房凭处方配制，将药材经中药粉碎机碎成粉末后过100目筛，每份3 g中药粉末用玉米纤维袋包装，置于密封鼻吸用管状器具中备用。化疗前30 min起开始使用，双侧鼻孔深吸2～3次，每1～2 h进行1次。爆发性恶心呕吐的处理：在对照组处理方法的基础上增加中药鼻嗅的频率至每0.5～1 h进行1次。

表2 两组患者CINV有效控制率比较[例（%）]

2.3 两组患者恶心、呕吐发生率比较 治疗组患者急性期恶心、呕吐发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者延迟期恶心、呕吐发生率均低于对照组（P＜0.05）。（见表3）

2.4 两组患者焦虑状态（HAMA评分）比较 两组患者治疗前HAMA评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后HAMA评分均较治疗前升高（P＜0.05）；治疗组患者治疗后HAMA评分低于对照组（P＜0.05）。表明姜夏止逆方联合帕洛诺司琼可明显缓解患者的焦虑情绪。（见表4）

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表4 两组患者HAMA评分比较（±s，分）

表4 两组患者HAMA评分比较（±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P治疗组 33 14.54±3.34 28.95±4.87-84.615 0.000对照组 33 14.61±3.42 33.31±7.56-97.414 0.000 t-0.443 -14.980 P 0.658 0.000

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1.6.2 CINV有效控制率（ORR）按照设定的疗效标准，记录化疗急性期CINV（0～24 h）及延迟期CINV（24～120 h）恶心呕吐的发生情况。ORR=CR+PR。

表5 两组患者治疗后FLIE评分比较（±s，分）

表5 两组患者治疗后FLIE评分比较（±s，分）

组别 例数 FLIE恶心评分 FLIE呕吐评分治疗组 33 17.78±4.38 25.31±5.89对照组 33 18.88±6.62 31.86±7.24 t-4.002 -20.443 P 0.000 0.000

2.6 两组患者中医证候积分比较 两组患者治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后中医证候积分均较治疗前升高（P＜0.05）。治疗组患者治疗后中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。表明姜夏止逆方联合帕洛诺司琼可明显改善化疗患者中医证候积分。（见表6）

表6 两组患者中医证候积分比较（±s，分）

表6 两组患者中医证候积分比较（±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P治疗组 33 9.77±2.16 17.53±3.16-73.218 0.000对照组 33 9.58±2.03 19.01±3.03-63.044 0.000 t 1.521 -8.153 P 0.129 0.000

2.7 两组患者不良反应发生率比较 观察期内最常见不良反应有乏力、头痛、便秘、失眠及腹胀腹痛。治疗组患者乏力、头痛及失眠的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者便秘及腹胀腹痛发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明姜夏止逆方经鼻嗅疗法可减少部分帕洛诺司琼不良反应的发生。（见表7）

表7 两组患者不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨 论

CINV是指由化疗药物引起或与化疗药物相关的恶心和呕吐[13]，CINV是由大脑控制的多步骤反射过程，其发生机制极为复杂且未完全明确。目前研究发现，抗肿瘤药物可以通过外周途径和中枢途径2条通路引起呕吐反射。外周途径一般在给予抗肿瘤药物24 h之内发生呕吐，通常表现为急性呕吐（0～24 h），抗肿瘤药物诱导肠嗜铬细胞释放血清素，激活迷走神经的5-HT3受体，继而将信号传递到大脑。而以延迟性呕吐为特点[14]的中枢途径则主要位于大脑。NK-1依靠P物质激活，是中枢神经系统中执行这一机制的主要神经递质。呕吐反射累及的神经递质及相应受体繁多，包括多巴胺（D2）、5-HT、NK-1、乙酰胆碱能（M1）等[15]，通常每种预防性药物主要阻断某一类受体，目前尚未发现诱发呕吐反应的共同通路，因此尚无一种药物能够对不同类型的恶心呕吐实现完全阻断。

中医学认为，化疗过程中恶心呕吐由药邪、药毒导致[16]，《景岳全书·呕吐》中指出：“呕吐一证，最当详辨虚实”。脾胃为气机升降之枢纽，而化疗药多为寒凉之品，易致脾虚，中阳不足，肝胃寒盛，升降失职，浊阴上逆而致呕吐，故和胃止吐、疏肝理气、补中益气、降气平逆是治疗化疗相关恶心呕吐的基本治则[17]。有研究显示[18]，小半夏汤合苓桂术甘汤、逍遥散、半夏厚朴汤、香砂六君子汤、半夏泻心汤、旋覆代赭汤等按辨证加减用于防治CINV取得了一定疗效。另有研究显示[19]，中药可通过多靶点的效应起到防治CINV的作用，其机制可能与镇静、神经递质调节、消化道黏膜修复及功能协调等相关。方森等[20]研究显示，在中医经典止吐方剂中，小半夏汤在专家评分和方药认同度上均高于其他方剂。本研究所使用的姜夏止逆方，由被称为“止呕祖方”的小半夏汤化裁而得。《金匮要略》记载：“诸呕吐，谷不得下者，小半夏汤主之。”半夏具有健脾化痰、下气止呕之功，生姜为呕家圣药，具有温中止呕之效，配伍丁香温中降逆，紫苏、吴茱萸行气和胃，佩兰醒脾开胃，枳壳、厚朴理气宽中。诸药合用，共奏温中和胃、降逆止呕之功效。

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外治法是传统中医药特色，其在防治化疗相关性恶心呕吐反应中发挥出较好的疗效[21-22]。中药经鼻疗法作为中医适宜技术之一，早在《马王堆汉墓医书》《黄帝内经》和《难经》中便有记载，具有使用简便、耐受性佳、安全高效的特点。《理瀹骈文》记载：“纳鼻而传十二经，鼻在面中，主一身之血运”。这种密切的关系是中药经鼻给药治疗全身疾病的重要依据。中药通过鼻窍摄入，传输至经络、气血及脏腑，以局部之功遍及全身，而起疗疾之效。后世医家对经鼻用药有较详细的记载，表明这一传统外治技术有着广阔的临床应用前景[23]。诸如：汉代张仲景的《伤寒杂病论》所载“薤倒置灌鼻”起开窍回苏之效，《肘后备急方》所载“瓜蒂赤小豆散”吹鼻治急性黄疸，《千金要方》载“三炼酥灌鼻”治肺疡咳嗽脓血等。现代医学研究表明[24]，鼻腔黏膜面积＞100 cm2，具备了外治药物吸收的接触面积，黏膜上细微绒毛、丰富的毛细血管网、毛细淋巴管网具备了药物良好的吸收能力，药物进入人体，代谢途径避开了胃肠、肝脏的首过效应，提高了药物的利用度。因此中药经鼻疗法既是传统疗法的继承与挖掘，又是现代医学的发挥与创新。

本研究结果显示，姜夏止逆方经鼻嗅疗法联合标准“5-HT3RA+DXM”两药止吐方案防治中度致吐化疗方案的CINV，可提高24～120 h延迟期CINV的ORR，降低延迟期CINV发生率，缓解患者的焦虑情绪（HAMA评分），改善生活质量FLIE评分及中医证候积分，并对帕洛诺司琼所致不良反应中的乏力、头痛及失眠具有改善作用。而对于0～24 h急性期CINV有效控制率、急性期CINV发生率的改善差异无统计学意义。另外，本研究结果显示出的CINV较高发生率，分析考虑与以下原因相关：（1）鉴于NK-1 RA、劳拉西泮的经济性与可及性原因，为保证研究的一致性，将相关专家共识[7]推荐中度致吐化疗方案所使用的“5-HT3 RA+DXM±NK-1 RA±劳拉西泮”止吐方案在本研究统一为“帕洛诺司琼+地塞米松”，因此均未个体化使用NK-1 RA与劳拉西泮；（2）本研究中“帕洛诺司琼0.25 mg+地塞米松5 mg”为1 d用法，未个体化针对延迟性CINV预防性延续使用止吐药，而仅针对爆发性恶心呕吐使用多巴胺受体拮抗剂；（3）疗效判断标准存在定义上的差异，相较于ORR，CINV的发生率仅计算发生的有无，而不区分发生的级别。

综上，姜夏止逆方经鼻嗅疗法联合帕洛诺司琼可提高患者延迟期CINV的ORR，降低延迟期CINV发生率，减轻焦虑情绪（HAMA评分），改善生活功能及中医证候，且可减少乏力、头痛及失眠的发生率。该治疗方法可作为CINV的辅助治疗策略之一，值得临床推广。本研究尚存在单中心、未设双盲、样本量有限等不足，更翔实的临床疗效及作用机制有待后续进一步研究。

利益冲突申明：除基金项目支持外，本文全体作者未接受过其他第三方的资助或服务，所有作者均声明不存在利益冲突。