急性淋巴细胞白血病的规范治疗

卢文艺，赵明峰

(天津市第一中心医院，南开大学附属第一中心医院 血液科，天津市医学重点建设学科内科学(血液病学)，天津 300192)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是血液系统恶性肿瘤之一，占急性白血病的30%～40%，其特征为骨髓及淋巴组织中幼稚淋巴细胞异常增殖和聚集。ALL的发病高峰在1～4岁，随后发病率急剧下降，在25～45岁之间发病率达到最低点，50岁后发病率略有升高，男性患病率高于女性。疾病危险分层和强化化疗方案大大改善了ALL，尤其是儿童、青少年及年轻ALL患者的治疗效果，然而≥40岁的患者及复发、难治ALL患者的预后仍然很差，新一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)、单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)及其它靶向药物正在迅速发展，今后可能会改变ALL患者治疗方案的选择，本文就目前ALL的治疗规范及最新研究进展等有关内容做一概述。

1 ALL诊断及危险度分层

ALL的诊断采用MICM模式，即包括细胞形态学、细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物学，该诊断模式对于判断预后、微小残留病(minimum residual disease, MRD)监测及进一步指导治疗有重要意义，目前常用的WHO 2016标准即是采用MICM诊断模式。根据细胞表面标记物ALL分为B-ALL及T-ALL。

年龄、初诊时白细胞数目、细胞遗传学改变、分子学异常、中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia，CNSL)、免疫分型、对早期治疗的反应、MRD等是影响ALL的独立危险因素。根据NCCN 2020临床实践指南，B-ALL细胞遗传学预后良好组包括超二倍体(51～65 条染色体，其中+4、+10、+17预后最佳) 和t(12; 21) (p13; q22)/ETV6-RUNX1，预后不良组包括亚二倍体(<44条染色体) 、KMT2A 基因重排[t(4;11)或其他]、t (v; 14q32 )/IgH、t(9; 22) (q34; q11．2) /BCR-ABL1、复杂核型(≥5条染色体异常) 、Ph-like ALL和21号染色体内部扩增[1]。MRD水平对评估ALL的预后意义重大，它是所有年龄组中最强大的预后因素，在每个治疗阶段结束时均应评估患者MRD水平[2]。在儿童B-ALL和T-ALL中，诱导后MRD水平低的患者预后较好，诱导治疗期间或诱导结束时MRD<0.01%预后良好，反之诱导治疗结束时MRD≥1.0%或缓解后≥0.1%则复发风险较高、生存率低[3-4]。巩固治疗后MRD由阳性转为阴性患者预后则会改善，另外维持治疗及移植前的MRD水平也是影响患者复发的重要因素[5-6]。

2 规范化治疗

患者经确诊后应尽快开始治疗，化疗是ALL的主要治疗手段。可分为两个阶段：第一阶段为诱导缓解治疗，目的是迅速降低体内的白血病负荷，达到疾病缓解，恢复正常造血功能；第二阶段为缓解后治疗，包括巩固、强化及维持治疗，其治疗目的是进一步消灭体内残存的白血病细胞、预防复发、延长无病生存[7]，见图1。

图1 ALL的治疗流程

2.1诱导缓解治疗 在诱导治疗前，为预防肿瘤溶解综合征，对白细胞≥50×109/L或肝、脾、淋巴结肿大显著或有发生肿瘤溶解特征的患者应给予预治疗。ALL的标准诱导方案多以4周方案为基础，至少应包括长春碱类(如长春新碱、长春地辛)、蒽环/蒽环类药物、糖皮质激素为基础的多药联合方案(VDP)，可同时联合环磷酰胺和左旋门冬酰胺酶(L-ASP)，也可选择参加临床试验[8]。诱导第14天复查骨髓(包括细胞形态学、流式细胞术、分子生物学)以调整第3周治疗方案，诱导第(28±7)天复查骨髓判断疗效，达到完全缓解(complete remission, CR)后8周内应尽快开始缓解后治疗。

2.2缓解后治疗 ALL缓解后治疗的目的是进一步清除体内残存的白血病细胞，是患者能否长期生存的关键阶段，应根据ALL的不同亚型、危险度分层、病程进度、各脏器功能进行评估来进行个体化治疗。巩固治疗一般包括6～8个疗程的化疗，其中1～2个疗程为再诱导方案，2～4个疗程为含大剂量甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-c)、L-ASP的方案，鼓励参加临床试验。因儿童方案可提高成人ALL患者的长期生存率，因此可参考儿童ALL方案设计加用糖皮质激素、长春碱类及L-ASP等药物。对初诊时有高危因素的MRD阴性患者以及持续MRD阳性的患者应考虑在一定的巩固强化治疗后行异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)，无合适供者的MRD阴性的高危组及标危组患者可以考虑充分的巩固强化治疗后进行自体造血干细胞移植，对于无移植条件的患者应按计划性巩固强化治疗。

ALL患者强调维持治疗，维持治疗的基本方案以6-巯基喋呤(6-MP)联合MTX为主，ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后连续应用，也可以与强化巩固方案交替序贯进行，持续时间在2年以上。

2.3Ph+ALL的治疗 Ph+ALL是一类特殊类型的ALL，占成人ALL的15%～30%，这类患者单纯化疗预后极差，TKI药物的出现显著提高了Ph+ALL的临床疗效。诱导治疗多选择以VDP方案为基础的多药化疗方案联合TKI，可不再应用L-ASP，TKI治疗过程中推荐持续应用。当粒细胞缺乏时间>1周、发生感染等并发症时，可临时停用TKI，并鼓励进行临床研究。余治疗原则同Ph-ALL。Allo-HSCT是目前唯一可治愈此类患者的手段，有条件行移植患者可选择allo-HSCT；无合适供者患者按计划继续以多药化疗联合TKI；对于无合适供者、BCR-ABL融合基因转阴性者可考虑行自体造血干细胞移植，移植后应予以TKI维持。

目前可供选择的TKI包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、氟马替尼等。伊马替尼联合标准治疗可使Ph+ALL患者CR率达到90%以上，然而由于不能透过血脑屏障，可观察到后期发生CNSL所致的治疗失败。二代TKI达沙替尼较伊马替尼容易透过血脑屏障，联合化疗可达到与伊马替尼相似的CR率。成人Ph+ALL复发的常见原因是ABL激酶区出现T315I突变，三代TKI普纳替尼对此类患者治疗有效。一项多中心、开放标签的II期研究(PACE试验，n=449)发现，对达沙替尼及尼洛替尼耐药或不耐受的Ph+ALL患者使用普纳替尼后仍然有效[9]。另有研究证实，普纳替尼联合Hyper-CVAD一线治疗Ph+ALL可诱导持续缓解，完全分子学缓解率为84%，5年生存率为73%，并且在首次缓解期未接受HSCT的患者中，3年生存率仍可达90%[10]。普纳替尼治疗相关的常见不良事件为血液学毒性(41%)，皮疹(34%)和皮肤干燥(32%)，此外观察到动脉血栓形成事件，有7.1%的患者发生了心血管事件。目前仍有大量临床试验致力于新TKI的开发以期解决对现有TKI耐药及不耐受等问题。

2.4CNSL的防治 CNSL是导致ALL复发的主要原因之一，常规中枢神经系统预防应与全身化疗相结合，一般腰穿及鞘内注射次数需达6次以上，高危患者需达12次以上。鞘内注射的常用药物包括MTX、Ara-C和地塞米松。分次预防性颅脑照射长期以来一直是预防CNSL的标准治疗，但它与神经认识障碍、内分泌疾病、继发肿瘤和死亡率升高有关，因此在儿童及成人患者中应避免应用预防性颅脑照射。一项荟萃分析显示，预防性颅脑照射对中枢神经系统复发高风险患者(早期治疗反应差、初始白细胞计数高、MLL重排或T-ALL)并无益处[11]，提示在诊断时对中枢神经系统受累的患者进行颅脑照射应谨慎。

3 研究进展

3.1CAR-T CAR-T技术是一种新的细胞免疫疗法，近些年来在血液肿瘤领域尤其是B-ALL疗效显著，它通过对T细胞进行基因编辑使其可特异识别肿瘤细胞表面抗原并靶向清除肿瘤细胞。目前治疗B-ALL疗效最佳的靶点是CD19，此外还有针对CD22、CD20肿瘤抗原的CAR-T。已被美国FDA批准上市的CD19 CAR-T产品包括诺华公司研制的Kymriah，吉利德凯特公司的Yescarta及Tecartus，百时美施贵宝公司的Breyanzi，除此之外2021年6月23日复兴凯特公司宣布其CD19 CAR-T产品奕凯达也在中国获批上市，但目前其他CAR-T产品仍处于临床试验阶段。关于诺华公司研制的Kymriah的ELIANA研究是一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期研究，有美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和日本等地区的25个研究中心。入组了75例3～21岁的复发/难治B-ALL患者，结果显示接受Kymriah治疗患者的总反应率达81%，CR率达60%，不完全血细胞计数恢复缓解率21%，达到缓解的患者骨髓MRD均呈阴性，6个月生存率为90%，12个月生存率为76%[12]。尽管CAR的结构及制备过程不同，其它相关临床试验也证实了CD19 CAR-T治疗复发/难治B-ALL可获得较高的CR率。国际血液和骨髓移植研究中心在CAR-T上市后的真实世界研究结果显示，与之前的临床试验结果类似，96例儿童及年轻B细胞肿瘤患者中有89%达到CR，并且所有监测MRD的患者(82%)均达到了MRD 阴性，6个月无白血病生存率为66%，6个月生存率为89%[13]。此外，虽然样本量较小，但是CD19 CAR-T在Ph+B-ALL、MRD阳性、allo-HSCT治疗后复发患者，甚至在髓外浸润及CNSL的患者中均表现出良好的疗效[14-15]。

尽管CAR-T治疗B-ALL 的CR率高，但超过50%的患者在CAR-T治疗后如不桥接移植会最终复发，复发后根据CD19的表达情况可选择再次输注CD19 CAR-T、人源化CD19 CAR-T，选择CD22及其它新的靶点，选择双靶点/多靶点CAR-T等治疗策略。CAR-T治疗中常见副作用为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)及CAR-T相关脑病综合征。CRS常见的临床表现为发热、寒战、恶心、呕吐、皮疹、头晕、头痛、呼吸困难、心率加快、血压下降等，输注过程及输注后需严密监测患者的生命体征、进行对症退热，必要时给予托珠单抗、激素等药物减轻CRS。有病例报道，托珠单抗及激素治疗无效的严重CRS患者可采用大容量血液滤过、血浆置换、血浆耦合过滤吸附等方法控制过度炎症因子反应、降低严重CRS的死亡率[16-17]。

3.2单抗类药物

3.2.1CD20单抗 CD20表达于30%～40%的B-ALL患者中，与成人B-ALL的预后差相关。有报道显示，与单用Hyper-CVAD或儿童方案相比，联合CD20单抗可明显降低复发率，提高生存率及无事件生存期(event-free survival, EFS)[18-19]。同样，另一CD20单抗奥法妥木单抗也得到了类似的结果[20]。

3.2.2博纳吐单抗 博纳吐单抗是一种人源双特异性抗体，能共价结合B细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，进一步通过TCR激活内源性T细胞从而达到杀伤白血病细胞的目的，目前可用于治疗Ph-的复发或难治性B-ALL、Ph+ALL及MRD阳性的B-ALL患者。一项国际性多中心试验纳入了复发性或难治性成人Ph-ALL患者405例，将其随机分配接受博纳吐单抗或以Ara-C为基础的化疗，结果表明，与化疗组相比博纳吐单抗组具有更长的生存率(7.7月vs4.0月；HR0.71；95%CI0.55～0.93)、更高的全恢复的CR率(34%vs16%)、血液学不完全恢复的CR率(44%vs25%)及更高的EFS(31%vs12%), 获得CR后复发或死亡风险更低[21]。其它有关复发性/难治性Ph-ALL及Ph+ALL患者的临床试验亦得出了类似结果，并且博纳吐单抗对于MRD阳性的B-ALL患者疗效更加显著[22-25]。博纳吐单抗治疗相关的常见副作用为CRS和神经系统毒性，治疗过程中需密切监测相关不良反应。

3.2.3CD22单抗 奥英妥珠单抗是与卡奇霉素偶联的抗CD22单克隆抗体，可特异识别人CD22，用于治疗复发性/难治性CD22+ B-ALL。一项多中心随机临床试验入组了复发性或难治性成人ALL患者218例，分别接受奥英妥珠单抗及标准强化治疗，研究结果显示，与标准化疗相比，奥英妥珠单抗组患者具有更高的CR率(81%vs29%)、更优的2年生存率(23%vs10%)及无进展生存期(5个月vs2个月)，其治疗的主要不良反应为骨髓抑制，感染，乏力，头痛，呕吐，肝脏相关事件等[26]。

3.2.4CD38单抗 CD38表达于部分ALL患者的幼稚淋巴细胞上，因此CD38单抗可能具有潜在抗白血病的作用[27]。有临床前研究证实CD38单抗可有效治疗T-ALL，并且有临床报道显示CD38单抗对难治/复发B-ALL及移植后MRD阳性的T-ALL有效，但目前针对CD38单抗在ALL中的临床应用均为个案报道，其在ALL治疗中的作用仍需在大样本前瞻性的临床试验中进一步验证[28-30]。

3.3靶向药物

3.3.1Bcl-2抑制剂 Bcl-2抑制剂可通过靶向线粒体凋亡途径诱导肿瘤细胞发生凋亡，近些年来逐渐应用于血液肿瘤治疗领域。维奈托克是一种高选择性Bcl-2抑制剂，目前已获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤及急性髓系白血病。临床前研究已证实维奈托克单独或联合化疗具有抗ALL活性。一项纳入了47例复发难治的成人和儿童ALL患者的有关维奈托克与Bcl-xl抑制剂Navitoclax联合化疗治疗复发/难治性ALL和淋巴母细胞性淋巴瘤的多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床研究(NCT03181126)发现，维奈托克与Navitoclax联合化疗耐受性良好，且对既往行移植或CAR-T治疗的患者疗效好，CR率可达60%[31-33]。另一项多中心的Ⅰ期临床研究将维奈托克联合低强度化疗方案(mini-hyper-CVD)用于治疗老年初治ALL和复发/难治 ALL患者，结果表明对于此前未经治疗的老年ALL患者，该方案耐受性好，总反应率为100%，其中90%(9/10)患者达CR；对于复发/难治 ALL患者，CR率为37.5%(3/8)，达到MRD阴性的患者为25%(2例)[34]。以上研究表明，联合维奈托克治疗老年及复发/难治 ALL患者可能提高其疗效、改善其生存。

3.3.2蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体抑制剂已广泛用于多发性骨髓瘤的治疗，最新研究表明蛋白酶体抑制剂联合化疗在复发ALL患者中显示出潜在的协同活性。在复发/难治儿童ALL患者中，硼替佐米联合化疗耐受性良好，可使68%～80%患者达到CR[35-37]。卡非佐米是第二代不可逆的蛋白酶体抑制剂，与硼替佐米相比具有更高的特异性和效力。一项剂量递增Ⅰ期临床研究中将卡非佐米联合VXLD用于复发儿童ALL的治疗，结果显示卡非佐米联合化疗耐受性好，且增加卡非佐米剂量可显著提高疗效[38]。另一项对10例初治成人ALL患者给予Hyper-CVAD联合卡非佐米化疗的研究发现，该治疗安全且可耐受性高，与接受标准Hyper-CVAD的历史对照相比，该组合具有较高的MRD阴性CR率(70%)，显示出令人鼓舞的初步疗效，表明该方案在ALL治疗中有良好的应用前景[39]。

4 小结

ALL规范化治疗依赖于危险度分层的治疗理念，TKI、CAR-T、单克隆抗体及靶向药物等新型治疗的出现为精准治疗ALL提供了有力武器，有望改变ALL的治疗模式，可进一步提高ALL患者的长期预后。