血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤临床特征及预后分析

杨阳 俞文娟 张仪 王敬瀚 金洁

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL）是外周 T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的一种亚型，是一种少见疾病，仅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%。AITL的发病率有一定的地域性差别，在欧洲，AITL约占PTCL的28.7%；在亚洲，AITL的发病率略低于欧洲，占PTCL的17.9%[1]。AITL好发于老年人，就诊时临床症状多样，多以广泛性淋巴结肿大、B症状（发热、盗汗、消瘦）、乏力、皮疹为首要表现。AITL整体预后差，至今缺乏特异的预后评分标准及有效的治疗方案。本研究回顾性分析了46例AITL患者的临床特征、治疗效果及预后情况，探讨影响预后的因素，以期为临床诊治AITL提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性分析2013年1月1日至2017年12月31日浙江中医药大学附属第二医院（2例）和浙江大学医学院附属第一医院（44例）的AITL患者46例，纳入患者均具有完整的临床和病理资料，诊断符合2016年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类诊断标准[2]。本研究经浙江中医药大学附属第二医院医学伦理委员会审查批准（批件号：2021-LW-001-01）。

1.2 方法

1.2.1 临床特征采集 收集患者性别、年龄、免疫组化、B症状、结外受累情况、脾脏及骨髓受累情况、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况评分、初诊时 WBC、Hb、PLT、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2 微球蛋白、CRP 水平等资料。根据患者骨髓象、淋巴结活检、B超、CT、MRI、PET-CT等检查结果，评价患者全身受累范围并进行Ann Arbor分期，分别进行淋巴瘤国际预后指数（lymphoma international prognostic index，IPI）、美国国家综合癌症网络IPI（National Comprehensive Cancer Network IPI，NCCNIPI）、AITL 预后指数（AITL prognostic index，ATPI）[3]评估。

1.2.2 治疗方法 46例患者除1例因“败血症”死亡未化疗外，其余45例均接受了初始化疗，分别使用CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松），CHOPE（CHOP+依托泊苷）、COP（环磷酰胺+长春地辛+泼尼松）、HyperCVAD/MA（环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+地塞米松/甲氨蝶呤+阿糖胞苷）等方案化疗，常规患者为标准剂量，年老或一般情况较差的患者采用减剂量或半剂量方案，其中12例患者初始化疗同时联合使用新药（西达苯胺、来那度胺）。所有患者均未接受自体干细胞移植。一线治疗未缓解或缓解后复发患者予二线GDP（吉西他滨+顺铂+地塞米松）、GEMOX（吉西他滨+奥沙利泊）、MINE（美司钠+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷）等方案化疗，无法耐受强化疗的单用西达苯胺、来那度胺等治疗。

1.3 疗效评价 按照2014年Lugano疗效标准[4]进行近期疗效评价，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。观察患者总生存期（overall survival，OS），OS 指治疗开始到死亡或随访终点时间。

1.4 随访 全部患者以门诊及电话进行随访，随访截至2020年2月14日，中位随访时间18个月（1～89个月），死亡及失访患者以死亡、失访时间为随访终点。

1.5 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以M（P25，P75）表示，计数资料以频数和构成比表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单因素、多因素分析采用Cox回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料及临床特征 46例患者中男27例（58.7%），女 19例（41.3%），男女比例 1.42∶1，中位发病年龄 62（54，73）岁；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期 2例（4.3%，其中Ⅰ期0例、Ⅱ期2例），Ⅲ～Ⅳ期44例（95.7%）。32例（69.6%）患者有B症状，发热最为常见，其次为消瘦、盗汗；34例（73.9%）伴结外受累，其中12例（26.1%）有2个或2个以上结外病变（8例侵犯2个部位，4例侵犯3个部位）。侵犯的结外部位中，最多见的为骨髓，26例，占56.5%；其次为扁桃体，6例，占13.0%。46例患者中侵犯脾脏有28例，占60.9%。实验室相关检查指标中位数：WBC 6.2（5.4，9.1）×109/L，Hb 113.0（82.5，129.0）g/L，PLT 178.0（117.5，240.8）×109/L，LDH 344.5（268.0，466.8）U/L，β2 微球蛋白 4 090.0（2 689.5，5 785.0）μg/L，CRP 16.9（7.8，47.0） mg/L，IgA 2.805（1.655，4.508） g/L，IgM 1.415（0.795，3.378）g/L，IgG 15.565（9.978，23.258）g/L。IPI低危3例（6.5%）、低中危12例（26.1%）、中高危15例（32.6%）、高危 16例（34.8%）。NCCN-IPI低危 0例（0.0%）、低中危 11例（23.9%），中高危 20例（43.5%），高危15例（32.6%）。ATPI低危17例（37.0%）、中低危10例（21.7%）、中高危 14例（30.4%）、高危 5例（10.9%）。初诊时1例患者合并慢性乙型病毒性肝炎，1例合并免疫性血小板减少症，7例合并自身免疫性溶血性贫血，17例伴发皮疹，1例既有皮疹又伴发自身免疫性溶血性贫血。所有患者均为原发性，后期均未行造血干细胞移植。

2.2 患者疗效影响因素分析 46例AITL患者中除1例因“沙门菌败血症”未化疗即死亡外，余45例均接受了初始化疗，单纯化疗33例（73.3%），联合新药化疗12例（26.7%）。初始治疗后有13例患者达CR（28.9%），11例 PR（24.4%），7例 SD（15.6%），14例 PD（31.1%）。在所有CR患者中，含COP方案2例，CHOP方案6例，CHOPE方案3例，HyperCVAD/MA方案2例。

以是否达到CR为应变量，以接受化疗的患者年龄、性别、ECOG体能状况评分、免疫球蛋白、血常规、结外病变、IPI、NCCN-IPI、ATPI、化疗方案、是否联合新药等因素作为自变量，进行单因素分析，结果显示，以上因素与患者是否达到CR均无关（均P＞0.05），见表1。

表1 影响AITL患者CR的单因素分析

2.3 患者预后影响因素分析 至随访结束，46例AITL患者存活17例，死亡25例，失访4例，中位OS为20个月，2年生存率为49.0%，5年生存率为19.0%，见图1。单因素分析显示，ECOG体能状况评分、NCCN-IPI、ATPI、Hb、LDH、β2 微球蛋白、结外病变、化疗方案的选择、一线治疗后是否达到CR是影响患者OS的因素（均P＜0.05），见表2。多因素分析结果显示，ECOG体能状况评分、NCCN-IPI、ATPI、β2 微球蛋白、结外受累、一线治疗后能否达到CR是影响患者OS的独立因素（均P＜0.05），见表 3。

表2 影响AITL患者OS的单因素分析

表3 影响AITL患者OS的多因素分析

图1 AITL患者生存曲线

3 讨论

AITL是一类临床少见的恶性淋巴瘤，临床表现多样，侵袭性高，直至目前尚无统一的预后评分标准及首选化疗方案，个体间治疗效果差异大。研究人员需从大量临床数据中总结相关信息，探求影响本病疗效、预后的因素，寻找最佳治疗方案。本研究结果显示AITL发病的临床特点为中老年多见，患者就诊时多为疾病中晚期。本研究中Ⅲ～Ⅳ期患者占比95.7%；大多数患者有B症状，近3/4的患者有结外受累，其中1/4有2个或2个以上结外病变，侵犯的结外部位中，最多见的为骨髓；另外，本病一半以上患者侵及脾脏，与既往报道结论相似[1]。合并自身免疫性疾病为AITL另一特点。AITL常伴有高球蛋白血症，免疫功能紊乱，本研究发现17.3%的患者合并自身免疫性溶血性贫血，1例合并免疫性血小板减少症。与其他相关研究一致[5]，AITL常伴有皮疹，本研究中初诊时伴发皮疹的比例约39.1%。

单因素分析未发现患者CR的影响因素，可能与本次研究所观察的CR指标为近期疗效，未关注疗效不佳患者换方案治疗后是否达到CR有关，也可能与本研究样本量较小存在偏倚有关。

本研究单因素分析发现，与患者预后相关的主要有 ECOG 体能状况评分、NCCN-IPI、ATPI、Hb、LDH、β2微球蛋白、结外受累、化疗方案及一线治疗后是否达到CR。多因素分析显示，仅ECOG体能状况评分、NCCNIPI、ATPI、β2微球蛋白、结外受累、一线治疗后是否达到CR是OS的独立影响因素。

关于AITL的治疗目前仍无标准的一线治疗方案，本研究也发现，不同化疗方案的选择在预后中未显示出独立的预后意义。但临床治疗上仍多以联合化疗为主，一般选用CHOP或CHOP样方案。德国的一项研究表明，CHOPE（CHOP+依托泊苷）方案可以提高年轻、LDH正常AITL患者的无事件生存率，但对其他亚组和总OS无显著影响[6]。另有多项回顾性研究显示，DA-EPOCH、FC、R-CHOP方案也均未能改善患者的OS[7-9]。

本研究中无一例患者行自体干细胞移植，可能与AITL发病时年龄大，且相当一部分患者疗效差，治疗过程中出现疾病进展，无移植指征有关。关于造血干细胞移植在AITL中的作用，目前看法不一，但多数认为造血干细胞移植能够使AITL患者在CR及OS上获益。早在2008年，一项多中心回顾性研究指出大剂量化疗首次CR后行自体干细胞移植可以明显改善患者的PFS和OS，同时指出移植时疾病是否CR是预后的主要决定因素[10]。因此，对于年轻、无基础疾病的AITL患者可选用较强方案的化疗，进行首次CR后立即行自体干细胞移植可能是最合适的治疗方案。

目前，联合使用新药也已成为AITL的新型治疗策略，多联合CHOP方案，如免疫调节剂（来那度胺、环孢菌素）、组蛋白脱乙酰酶抑制剂（伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、西达本胺）[11]、去甲基化药物[12-13]（阿扎胞苷）等均对AITL有一定的疗效，但尚无明确证据推荐为临床一线选择方案。本研究患者用于联合化疗的新药主要有2种：西达苯胺和来那度胺。西达苯胺作为一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，属于全新作用机制的表观遗传调控剂类的新型靶向抗肿瘤药物，在PTCL中已被证实有一定的疗效，在本研究中西达苯胺共使用15例，一线治疗时使用9例，其中3例CR，4例PR，客观缓解率达77.8%，复发后再使用西达苯胺，除1例SD，余均为PD。来那度胺是一种口服的免疫抑制剂，已证实对多种亚型的B细胞淋巴瘤有抗增殖及抗肿瘤效应。多个Ⅱ期研究提示来那度胺对复发/难治的PTCL有效，对于AITL患者，客观缓解率为31%，其中15%达到CR，高于PTCL其他亚型，提示来那度胺对AITL有效，但同时提出单独使用来那度胺效果不佳[14]。本研究初治时联用来那度胺共3例，分别联合COP、CHOP、CHOPE，疗效评估为 PD、SD、SD。

综上所述，AITL总体上是一个预后较差的外周T细胞淋巴瘤类型，常见于中老年，尚无标准的临床治疗方案，但强化疗后桥接自体干细胞移植可作为年轻患者的一线治疗方案。ECOG体能状况评分、NCCN-IPI、ATPI、β2微球蛋白低、结外受累、一线治疗是否达到CR是患者预后的独立影响因素。