基于Logistic回归分析构建联合检测因子模型诊断原发性肝癌的价值分析▲

闫圆 李小全

河南大学第一附属医院检验科，开封市 475001

原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤，人群发病率和病死率均居高不下，严重影响患者生命健康[1-2]。乙肝肝硬化患者易并发原发性肝癌，虽可通过血清学、超声等检查进行早期预测，但根据单一指标或随意组合的指标进行预测难以兼顾灵敏度和特异度，容易导致漏诊、误诊的发生，影响早期诊断和治疗[3-4]。Logistic回归分析是常用于探索疾病独立危险因素的统计学方法，基于其构建的联合检测因子模型可对各协变量贡献度进行量化，使各协变量一同发挥作用[5]。本研究在既往研究的基础上，借鉴国外的心血管疾病、代谢性疾病多因素预测方程构建方法，构建了乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的联合检测因子模型，并对该模型的诊断效能进行了检验，可为原发性肝癌患者的早期诊断及治疗提供重要参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取我院2017年11月至2020年3月收治的乙肝肝硬化患者150例为研究对象。纳入标准：诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]中乙肝肝硬化的诊断标准；临床资料完整；Child-Pugh分级为 A～B级。排除标准：药物性肝炎、其他肝炎肝硬化、肝出血患者。根据《原发性肝癌的诊疗规范(2017年版)》[7]诊断标准诊断患者是否并发原发性肝癌，将患者分为非肝癌组(n=93)和肝癌组(n=57)。非肝癌组患者男51例、女42例；年龄41～56岁，平均(48.13±5.22)岁；其中合并高血压17例、合并糖尿病15例、合并高脂血症10例、合并非酒精性脂肪肝19例。肝癌组患者男32例、女25例；年龄40～56岁，平均(48.20±5.17)岁；其中合并高血压11例、合并糖尿病37例、合并高脂血症8例、合并非酒精性脂肪肝25例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 利用自制的《原发性肝癌诊断效能分析相关数据记录表》收集两组患者的性别、年龄、基础疾病(高血压、糖尿病、高脂血症、非酒精性脂肪肝)、肝癌家族史、抗病毒治疗史、烟草依赖情况(轻度、中度、重度)、酒精依赖情况(轻度、中度、重度)等资料。患者的烟草依赖情况采用尼古丁依赖检验量表(FTND)[8]进行评定，量表共有6个项目，总分为10分；FTND评分≤3分为轻度，FTND评分4～6分为中度，FTND评分≥7分为重度。患者的酒精依赖情况采用密西根酒精依赖程度筛查量表(MAST)[9]进行评定，量表共有25个条目，可正向或反向计分，总分为50分； MAST评分≤6分为轻度，MAST评分7～25分为中度，MAST评分≥26分为重度。

1.2.2 收集实验室检测资料 收集两组患者的HBV-DNA、HBeAg、血清铁蛋白、甲胎蛋白、高尔基体糖蛋白73、腺苷脱氨酶、谷氨酰转肽酶、5’-核苷酸酶等检测资料。检测方法：采患者晨起空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清高尔基体糖蛋白73水平(正常参考值：<150 ng/mL)；采用微粒子酶联免疫法检测血清甲胎蛋白水平(正常参考值：<20 ng/mL)；采用全自动生化分析仪测定血清铁蛋白、腺苷脱氨酶、谷氨酰转肽酶、5’-核苷酸酶水平(正常参考值：血清铁蛋白≤300 μg/L，腺苷脱氨酶≤20 U/L，谷氨酰转肽酶≤50 U/L，5’-核苷酸酶≤10 U/L)。操作严格按照说明书进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS 21.0统计学软件分析数据。计量资料用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用%表示，组间比较采用χ2检验。(1)对乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的危险因素进行单因素分析和多因素Logistic回归分析；(2)基于Logistic回归分析法构建乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的联合检测因子模型；(3)绘制联合检测因子模型的受试者工作特征曲线(ROC)曲线，分析其诊断效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌危险因素的单因素分析 肝癌组和非肝癌组患者的性别、年龄，合并高血压、高脂血症情况以及HBeAg阳性率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；肝癌组患者合并糖尿病、非酒精性脂肪肝情况，肝癌家族史、烟草依赖及酒精依赖情况、抗病毒治疗情况、HBV-DNA阳性率以及血清铁蛋白、甲胎蛋白、高尔基体糖蛋白73、腺苷脱氨酶、谷氨酰转肽酶、5’-核苷酸酶水平等与非肝癌组患者比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的危险因素的单因素分析

2.2 基于Logistic回归分析法构建乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的联合检测因子模型 以是否并发原发性肝癌为因变量，将上述单因素分析结果中差异有统计学意义的变量设为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，糖尿病、肝癌家族史、血清铁蛋白、甲胎蛋白、谷氨酰转肽酶是影响乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的独立危险因素。将糖尿病、肝癌家族史、血清铁蛋白、甲胎蛋白、谷氨酰转肽酶分别作为协变量X1、X2、X3、X4、X5，得出联合检测因子模型表达式为：Logit(P)=-8.527+2.113X1+1.772X2+0.571X3+0.338X4+0.975X5。变量赋值情况及分析结果见表2、表3。

表2 变量赋值表

表3 乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌影响因素的多因素Logistic回归分析

2.3 单指标及联合检测因子模型的诊断效能分析 采用联合检测因子模型预测乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的灵敏度为80.70%、特异度为86.02%、准确率为84.00%，曲线下面积为0.859(0.677～0.953)。见表4、图1。

表4 单指标及联合检测因子模型预测乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的灵敏度、特异度、准确率

图1 联合检测因子模型预测乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的曲线下面积

3 讨 论

因病灶体积、液化及患者自身因素等影响，部分早期原发性肝癌患者血清甲胎蛋白水平低于20 ng/mL，会导致甲胎蛋白、α-L-岩藻糖苷酶等原发性肝癌特异性诊断指标的诊断效能下降[10]。本研究结果显示，根据甲胎蛋白水平诊断原发性肝癌的灵敏度、特异度、准确率分别为73.68%、77.42%、76.00%。由此可见，单纯根据血清甲胎蛋白水平诊断乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的诊断效能较低，出现漏诊、误诊的概率较高。

肝癌家族史是影响病毒性肝炎患者治疗策略选择及预后风险评估的重要因素[11]。陈曦阳光等[12]的荟萃分析结果显示，有肝癌家族史的乙型肝炎肝硬化患者并发原发性肝癌的风险是无家族史患者的4.36倍，且血缘关系越近，并发原发性肝癌的风险越高。本研究结果显示，肝癌家族史是乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的独立危险因素，但肝癌家族史对乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的诊断价值较低，可能是因肝癌家族史为二分类变量，其ROC曲线为一条折线，易出现漏诊、误诊情况，因此诊断效能较差。文献[13-14]报道，糖尿病是导致乙型肝炎肝硬化并发原发性肝癌的重要危险因素之一，糖尿病可降低病毒性肝炎患者的免疫力，抑制肝细胞代谢、分化，损伤肝细胞，促使肝炎向肝癌发展。李晓丽等[15]通过分析1 350例初诊肝细胞肝癌患者的临床资料发现，其中合并糖尿病的患者其并发肝癌的可能性是无糖尿病家族史患者的1.881倍，高血糖能与乙肝病毒协同参与肝癌的发生发展过程。本研究结果显示，糖尿病是乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的独立危险因素；进一步分析发现，根据糖尿病预测乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的灵敏度为47.37%、特异度为54.84%，其诊断效能较低可能与糖尿病是二分类变量有关。

血清铁蛋白、谷氨酰转肽酶是近年来被应用于原发性肝癌评估与诊断的新指标[16]。本研究结果显示，肝癌组患者的血清铁蛋白、谷氨酰转肽酶水平均显著高于非肝癌组患者，提示这两项指标在乙肝肝硬化并发原发性肝癌患者体内呈高表达，可能参与了原发性肝癌的发生发展过程。进一步分析发现，根据血清铁蛋白、谷氨酰转肽酶预测乙肝肝硬化并发原发性肝癌的灵敏度、特异度均明显低于甲胎蛋白，单独检测的诊断价值有限。

本研究将上述指标贡献度通过Logistic回归分析法进行量化，同时校正年龄、性别等混杂因素，得到了预测乙肝肝硬化并发原发性肝癌联合检测因子的模型为：Logit(P)=-8.527+2.113X1+1.772X2+0.571X3+0.338X4+0.975X5。通过分析发现，利用该模型诊断乙肝肝硬化并发原发性肝癌的灵敏度、特异度、准确率均高于根据各协变量单独诊断，模型的曲线下面积为0.859(0.677～0.953)，其诊断效能较高；模型可较好地解决糖尿病、肝癌家族史等二分类变量诊断效能不高的局限，同时可避免血清铁蛋白、谷氨酰转肽酶等血清学指标单一检测或随意组合检测受多种混杂因素的影响，进而减少漏诊、误诊的发生；模型的ROC曲线呈现弧形，较各协变量的曲线光滑，诊断效能较高，有利于在乙肝肝硬化患者中及早发现原发性肝癌患者[17]。联合检测因子模型是基于患者的基线资料进行构建，数据易得，符合循证医学思维，有利于乙肝肝硬化并发原发性肝癌患者早期获得诊断、治疗，从而改善患者预后。