TD方案联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的疗效及安全性▲

叶娟 高丽 王改

河南科技大学第一附属医院血液内科，洛阳市 471000

多发性骨髓瘤(MM)是目前第二常见的血液系统恶性肿瘤，多发生于老年人，现有的研究认为其发病是因患者机体遗传学异常引起基因突变，转录、翻译过程失调，导致肿瘤细胞在骨髓中大量增殖且无法正常凋亡[1-2]。目前MM患者尚无法完全治愈，临床上多采用联合化疗来延长患者的生存期，提高生存质量。传统的沙利度胺+地塞米松(TD)治疗方案能有效抑制MM患者的肿瘤细胞增殖，但特异性低，作用靶点不够精准[3]。硼替佐米是近年来临床常用的新型靶向治疗药物，能特异性结合肿瘤细胞的作用靶点，增强治疗效果[4]。为探讨TD方案联合硼替佐米治疗MM患者的临床疗效以及安全性，优化化疗方案，本研究选取86例患者进行了治疗观察，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年4月至2020年4月我院收治的MM患者86例作为研究对象。纳入标准：(1)临床症状及骨髓细胞学检查结果均符合原发性MM的诊断标准[5]；(2)首次进行化疗；(3)预计生存期>3个月；(4)患者或其家属签署治疗研究知情同意书。排除标准：(1)合并有重要脏器疾病；(2)合并其他免疫系统疾病；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)对本研究治疗药物过敏；(5)罹患精神疾病，无法进行正常交流。采用随机数字法将纳入研究的患者分为对照组和观察组，每组43例。对照组患者男29例、女14例；平均年龄(68.26±4.23)岁；Durie-salmon分期ⅠA期3例、ⅡA期13例、ⅡB期18例、ⅢA期8例、ⅢB期1例。观察组患者男27例、女16例；平均年龄(66.37±5.12)岁；Durie-salmon分期ⅠA期2例、ⅡA期10例、ⅡB期23例、ⅢA期5例、ⅢB期3例。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审查批准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 在抗炎、补液、营养支持等常规治疗的基础上，采用TD方案进行治疗。(1)口服沙利度胺(常州制药厂有限公司)，100 mg/次，每晚顿服；(2)静脉滴注地塞米松(北京益民药业有限公司)，20 mg/次，1次/d，治疗28 d为1个周期，在每个治疗周期的第1～4天、第9～12天、第17～20天用药。

1.2.2 观察组 采用TD方案联合硼替佐米治疗。硼替佐米(江苏豪森药业集团有限公司)1.3 mg/m2，静脉注入，1次/d，在每个治疗周期的第1、第8、第15、第22天用药；沙利度胺用药同TD方案；地塞米松静脉滴注，20 mg/次，1次/d，在每个治疗周期的第1～4天、第8～11天用药。治疗28 d为1个周期，两组患者均治疗3个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 连续治疗3个周期后，根据文献[6]判定两组患者的疗效。疗效分为缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、轻微反应或无变化(SD)、疾病进展(PD)。治疗总有效率=(sCR例数+CR例数+VGPR例数+PR例数)/总例数×100%。

1.3.2 骨代谢调节因子水平 治疗前、治疗3个周期后，分别采两组患者空腹静脉血4 mL，离心分离血清，采用ELISA法检测血清人Dickkopf-1基因(DKK-1)、骨保护素(OPG)水平。

1.3.3 炎症因子水平 治疗前、治疗3个周期后，分别采两组患者空腹静脉血5 mL，离心分离血清，采用ELISA法检测血清血管内皮生长因子(VEGF)，白介素(IL)-6、IL-17水平。

1.3.4 不良反应 比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，两组间均数比较采用t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的临床疗效比较 治疗3个周期，观察组患者的治疗总有效率(88.4%)显著高于对照组(69.8%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组患者治疗前后的骨代谢调节因子水平比较 治疗3个周期后，两组患者的血清DKK-1水平均显著降低，观察组患者的水平显著低于对照组；两组患者的OPG水平均显著升高，观察组患者的水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后的骨代谢状况与调节因子水平比较 (n，x±s)

2.3 两组患者治疗前后的炎症因子水平比较 治疗3个周期后，两组患者的血清VEGF、IL-6、IL-17水平均显著降低，观察组患者的水平显著低于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后的炎症因子水平比较 (n，x±s)

2.4 两组患者的不良反应发生情况比较 治疗期间，两组患者均未出现严重的不良反应，不中断治疗。观察组患者出现血小板减少1例、周围神经病变3例、恶心呕吐4例；对照组患者出现血小板减少2例、周围神经病变1例、恶心呕吐2例、感染3例。两组患者的不良反应发生率均为18.6%，差异无统计学意义(χ2= 0.000，P=1.000)。

3 讨 论

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤，大部分患者会出现骨骼损害、贫血、高钙血症等临床症状[7]。目前MM病因尚不明确，一般认为与患者的细胞遗传学异常有紧密联系，几乎所有MM患者都存在细胞遗传学异常[8]。临床上对MM患者的治疗主要以化疗为主，但采用传统TD方案治疗MM患者的效果不够理想，因此探寻更有效的化疗方案已成为MM研究的主要方向[9]。硼替佐米是近年来较常用的新型蛋白酶抑制剂，也是目前治疗MM患者最常用的靶向药物之一，其总治疗有效率高达80%～90%[10]。硼替佐米可有效地降低MM患者肿瘤基因的表达，抑制肿瘤细胞和炎症因子的异常增殖，增强患者自身调节因子的作用，改善骨代谢情况[11]。

本研究结果显示，治疗3个周期后，观察组患者的治疗有效率明显高于对照组，提示TD方案联合硼替佐米治疗MM患者能更有效控制患者的病情发展，从而提高治疗效果，与钟思思等[12]报道的结果相似。溶骨性破坏是MM患者机体损伤的主要原因之一，易导致患者出现弥漫性骨质疏松、溶骨性病变以及病理性骨折等，会严重影响患者的生存质量[13]。

机体发生溶骨性破坏的主要机制为成骨与溶骨间的平衡遭破坏，与血清人Dickkopf-1基因(DKK-1)、骨保护素(OPG)的异常表达有关。DKK-1的过度表达会抑制骨细胞凋亡，同时增加骨髓瘤细胞中的核因子κB受体活化因子配体mRNA及蛋白的表达，从而促进破骨细胞形成，抑制OPG生成，导致骨代谢发生紊乱，最终导致溶骨性病变的发生[14]。本研究结果显示，治疗3个周期后，观察组患者的DKK-1水平显著低于对照组，OPG水平显著高于对照组，可能与硼替佐米有特异的作用靶点，能较准确地结合肿瘤细胞上的受体，从而抑制其DKK-1基因的过度表达、减少破骨细胞生成有关。

一些炎症因子如VEGF、IL-6在MM的发生、发展中起到重要作用，能诱导机体发生炎症反应，促进新生血管形成，为肿瘤细胞大量增殖提供养料[15]。本研究结果显示，治疗3个周期后，观察组患者的血清VEGF、IL-6、IL-17水平显著低于对照组，提示硼替佐米可有效降低MM患者血液中的炎症因子水平，减缓疾病进程[16]。硼替佐米能有效抑制26S亚单位的蛋白酶活性，抑制细胞信号传导通路中的细胞核因子活性，进而抑制VEGF、IL-6等维持骨髓瘤细胞生长的细胞因子的合成与分泌，最终达到抑制MM发展的目的[17]。治疗过程中，两组患者均未出现严重的不良反应，提示TD方案联合硼替佐米治疗MM患者具有良好的安全性。

综上所述，TD方案联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的临床疗效显著，能有效抑制肿瘤细胞及炎症因子的增殖，明显改善患者的骨代谢状况，治疗安全性良好。