左乙拉西坦辅助治疗小儿癫痫的安全性及疗效研究

付林敏

癫痫是神经系统疾病中仅次于脑卒中的第二大常见疾病。癫痫是由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂的中枢神经系统功能失常为特征［1，2］。根据世界卫生组织2018 年的报道，全球癫痫患者已超过5000 万，我国已有逾900 万人群受累，给家庭和社会带来沉重经济负担，其中约2/3 的患者为儿童［3］。因此，小儿癫痫是癫痫人群治疗的重中之重。如何最大限度地减少患儿的癫痫发作，改善患儿认知功能，同时达到不良反应发生率最低，提高患儿的生活质量，显得至关重要。有临床研究表明，癫痫患儿如能早期接受规范、合理的抗癫痫药物治疗，能够控制70%～80%的发作，其中60%～70%的患儿在2～5 年治疗后可停药［4］。然而，尽管抗癫痫药物不断发展，现有的抗癫痫药物仍对超过25%的癫痫患儿癫痫发作控制不足，或出现明显的药物不良反应［5］。左乙拉西坦是一种选择性、高亲和力的突触小泡蛋白2A 配体，Ⅲ期临床结果表明其在成人局灶性癫痫(部分发作)辅助治疗中可发挥一定的积极作用［6］。在健康成人中，左乙拉西坦吸收迅速且完全，其体积分布接近机体总水量，血浆蛋白结合率低。口服溶液和薄膜包衣片已被证明在健康成人中具有生物等效性［7］。本试验的目的旨在评估左乙拉西坦口服液辅助抗癫痫药物治疗的安全性，并评估对小儿癫痫的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2016 年10 月～2019 年10 月收治的89 例癫痫患儿作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组(44 例)和研究组(45 例)。对照组中男22 例，女22 例；年龄4.1～15.6 岁，平均年龄(10.3±4.8)岁；病程3～12 d，平均病程(8.3±1.9)d；发作类型：局限全身性发作23 例、强直性发作21 例。研究组中男28 例，女17 例；年龄2.2～14.5 岁，平均年龄(9.3±4.9)岁；病程2～14 d，平均病程(9.4±2.5)d；发作类型：局限全身性发作28 例、强直性发作17 例。两组患儿的性别、年龄、病程、发作类型等一般资料对比，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。试验方案、修订和患儿知情同意书经医院伦理委员会审查。患儿父母或合法监护人均签署书面同意书。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①根据国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE) 制定的癫痫诊断标准，有局限性、全身性或不确定局灶性或全身性癫痫综合征或其他症状性全身性癫痫者；②年龄1 个月～16 岁，体重≥3 kg；③患儿同时服用1～3 种抗癫痫药物，并在试验前3 周内经历1 次或多次癫痫发作。

1.2.2 排除标准 ①患儿诊断为合并进展性脑疾病、肿瘤或任何其他进展性神经退行性疾病；②患儿曾服用过左乙拉西坦；③患儿存在精神疾病。

1.3 方法 对照组采用1～3 种常规抗癫痫药物治疗，如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平。研究组在对照组的基础上采用左乙拉西坦辅助治疗。采用左乙拉西坦口服溶液［法国NextPharma SAS，优时比(珠海)制药有限公司分包装，国药准字J20160060，规格：150 ml(10%)］进行治疗，给药剂量基于成人的线性药代动力学概况和有效剂量范围进行酌情调整。根据患儿病情严重程度确定具体剂量，初始剂量在5～10 mg/(kg·d)，2 次/d，每周增加5～10 mg/kg，总剂量控制在40 mg/(kg·d)，治疗持续24 周。试验期间不允许增加或停止其他抗癫痫药物，且所有抗癫痫药物均在整个试验期间保持稳定剂量。

1.4 观察指标及判定标准

1.4.1 比较两组患儿的不良事件发生情况 不良事件包括烦躁易怒、嗜睡、食欲下降、攻击行为、兴奋。统计两组患儿的不良事件发生率，评价安全性。

1.4.2 比较两组患儿治疗后的脑电图改变效果及治疗效果 试验结束时进行心电图、生命体征监测和体重测量，统计临床显著的生命体征异常值。癫痫发作记录由患儿或其父母填写在每日记录卡上。脑电图改变效果及治疗效果参考国际抗癫痫联盟(ILAE)制定的癫痫临床疗效判定标准进行评价。治愈：治疗后患儿意识障碍、肌肉抽搐等症状基本消失，脑电图检查痫样放电完全消失；有效：治疗后患儿意识障碍、肌肉抽搐等症状明显改善，癫痫发作次数减少≥50%，脑电图检查痫样放电好转≥50%；无效：治疗后患儿癫痫发作次数减少＜50%，脑电图检查痫样放电无改善甚至加重。总有效率=(治愈+有效)/总例数×100%。

1.4.3 比较两组患儿的认知功能评分 采用韦氏儿童智力量表从语言测试、操作测试和智商测试3 个方面对两组患儿治疗后的认知功能进行评价。单项满分100 分，得分越高，则患儿认知能力越理想。

1.5 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示，采用t 检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的不良事件发生情况比较 研究组患儿的不良事件发生率为28.9%，与对照组的27.3%比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。不良事件多数为轻度或中度，试验中无死亡报告。见表1。

表1 两组患儿的不良事件发生情况比较(n，%)

2.2 两组患儿治疗后的脑电图改变效果比较 研究组患儿的脑电图改变总有效率为93.3%，高于对照组的77.3%，差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗后的脑电图改变效果比较(n，%)

2.3 两组患儿的治疗效果比较 研究组患儿的治疗总有效率为91.1%，高于对照组的75.0%，差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表3。

表3 两组患儿的治疗效果比较(n，%)

2.4 两组患儿的认知功能评分比较 治疗后，研究组患儿的语言测试、操作测试、智商测试评分均显著高于对照组，差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表4。

表4 两组患儿的认知功能评分比较(，分)

表4 两组患儿的认知功能评分比较(，分)

注：与对照组比较，aP＜0.05

3 讨论

癫痫是以病程长和临床反复发作为特点、严重威胁患儿身心健康的慢性脑功能障碍疾病，它是内在遗传因素和外界环境因素在个体内交互作用的结果［8］。由于新生儿期至青春期，神经系统结构和功能正处于快速发育、塑形的过程中，特别是6 岁以下，是脑发育的关键时期，因此，应积极控制癫痫发作，以免影响患儿的生长发育。

一般来说，当患儿诊断为癫痫后，抗癫痫药物往往作为首选且优选单药治疗。然而，不同的个体对于药物的反应不尽相同。据报道，目前仍有30%的患儿经过2 种或2 种以上抗癫痫药物的正规治疗，仍无法控制癫痫发作［9］。左乙拉西坦是选择性高亲和力的突触小泡蛋白2A 配体，研究结果表明，其可作为成人局灶性癫痫(部分发作)的辅助治疗手段［10，11］，本研究拟探讨左乙拉西坦口服液辅助治疗小儿癫痫的安全性和疗效。

研究表明，左乙拉西坦的不良事件主要包括烦躁易怒、嗜睡、食欲下降、攻击行为、兴奋等。王波等［12］研究表明，较大剂量［20 mg/(kg·d)］左乙拉西坦口服或鼻饲可显著改善患儿的癫痫持续状态，偶见食欲下降、易激惹。然而，长期使用抗癫痫药物会抑制正常神经元的兴奋性，尤其是高剂量抗癫痫药物使用，容易造成患儿的认知功能、行为障碍。本试验结果显示，患儿使用低剂量左乙拉西坦口服液［5～10 mg/(kg·d)］辅助治疗癫痫效果良好。多数不良事件为轻度或中度，且并未显示对照组不良事件与左乙拉西坦辅助治疗组有显著差异。此外，两组患儿在体重或生命体征方面未观察到有临床意义的变化。因此，本研究表明，左乙拉西坦口服液辅助治疗小儿癫痫具有较好的安全性。

从成人的疗效数据来预测年龄≥4 岁的局灶性癫痫患儿治疗反应的方法已被逐渐接受［13］。有研究表明［12］，左乙拉西坦快速加量法可完全控制8 例患儿的难治性癫痫持续状态，且不良反应较少、可控。然而，该研究样本例数仅8 例，且未设置对照组。此外，赵艳等［14］报道，奥卡西平联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫，可有效改善患儿病情。本试验结果显示，左乙拉西坦辅助抗癫痫药物治疗后，研究组患儿的脑电图改变总有效率高于对照组，治疗总有效率高于对照组，差异具有统计学意义 (P＜0.05)。治疗后，研究组患儿的语言测试、操作测试、智商测试评分均高于对照组，差异具有统计学意义 (P＜0.05)。表明左乙拉西坦辅助治疗可显著修复癫痫患儿受损的神经，改善其认知功能。因此，本试验为左乙拉西坦口服液辅助治疗在癫痫患儿中的有效性提供了初步证据。此外，伍海燕［15］报道，维生素B6联合左乙拉西坦使用，可显著降低左乙拉西坦诱导相关行为异常的发生率，还可预防患儿癫痫发作；然而，其治疗总有效率(86.7%)显著低于本试验左乙拉西坦辅助治疗结果。尽管如此，在解释本试验结果时需要注意的是，两组患儿人数较少，无法推断任何特定癫痫综合征的耐受性和疗效。

综上所述，左乙拉西坦口服液辅助抗癫痫药物治疗小儿癫痫具有较好的安全性、有效性，为临床治疗提供了初步证据。