浅谈晚期结直肠癌的药物治疗

□王晰程

结直肠癌是我国常见的一种恶性肿瘤，随着国民生活方式和饮食习惯的改变，我国结直肠癌发病率不断攀升，在全部恶性肿瘤中居第3位。结直肠癌起病隐匿、临床表现不明显、早期诊断率低，近一半患者首诊即为晚期或手术后复发转移进入晚期。

晚期结直肠癌的治疗在这些年发生了较大变化，以往通常认为晚期结直肠癌不可治愈，而现在发现通过有效的、优化的治疗可使部分晚期结直肠癌患者获得治愈。具体治疗方案的选择取决于肿瘤的部位、病理类型、分子生物学特征以及患者的具体状况，医生会有计划地、合理地、个体化地安排现有的各种治疗手段，如手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，以最大程度地提高治疗效果，同时最大程度地降低治疗的毒副作用，尽可能地延长患者生存期，最大程度地保留脏器功能、改善患者生活质量。

药物治疗是晚期结直肠癌患者的首选。根据作用机制，药物治疗主要分为化疗、靶向治疗和免疫治疗。其中，化疗是最主要的基石药物，但随着靶向治疗、免疫治疗与基因分型研究的深入，越来越多效果好、副作用少的药物成为结直肠癌患者个体化治疗和综合治疗的新选择。这里，我们简述用于晚期结直肠癌的药物及常用的药物治疗布局，并且强调三线治疗的优化选择。

晚期结直肠癌的药物简述

晚期结直肠癌的治疗方案包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。在进行治疗前，一定要进行基因检测，因为医生会基于原发病灶的位置、基因突变及生物标记物检测情况制订治疗方案。

1.化疗 目前，治疗晚期结直肠癌常用的化疗药物包括氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂和雷替曲塞等。

2.靶向治疗 近几年，随着精准治疗的发展，结直肠癌也逐渐走入多样化的精准治疗阶段。目前可实现治疗的靶点和靶向药物主要包括针对表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗和帕尼单抗，针对血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐珠单抗、阿柏西普，针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼，针对HER2的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼，针对BRAF的维莫非尼、康奈非尼，针对NTRK的拉罗替尼等，但其中部分药物还未在国内上市。

3.免疫治疗近年来免疫治疗在各类肿瘤中都风头正劲。目前国内外不同种类的程序性死亡受体1（PD1）及程序性死亡-配体1（PD-L1）抑制剂多达数十种，但目前仅限于错配修复基因缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者，这部分患者在晚期肠癌患者中仅占不到5%，并且基于KEYNOTE-177研究的数据和其他相关的临床证据，PD-1抑制剂很可能成为dMMR/MSI-H结直肠癌患者首选的一线标准治疗方案，但在实践中，仍然需要对这部分患者制定个体化的PD-1抑制剂使用策略。

晚期结直肠癌的整体药物治疗策略

1.一线治疗 晚期结直肠癌的初始治疗，通常会选择两种甚至三种化疗药物联合，常用的初始标准组合方案包括：

FOLFOX（亚叶酸/5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）

CAPEOX（卡培他滨+奥沙利铂）

FOLFIR（亚叶酸/5-氟尿嘧啶+伊立替康）

FOLFOXIR（亚叶酸/5-氟尿嘧啶+伊利替康+奥沙利铂）

这些化疗治疗方案通常与靶向药物贝伐珠单抗或者西妥昔单抗联合使用，医生会通过对患者体力情况、基因状态和原发灶部位等进行综合考量后制订治疗搭配方案。

2.二线治疗 如果患者出现疾病进展或不可耐受的毒性时，就需要换一个治疗方案，即进入二线治疗。二线治疗通常也是首选化疗与靶向治疗联用。

3.三线及后线治疗 结直肠癌一线和二线的药物方案选择，通常是一些比较标准的化疗药和靶向药。从三线治疗开始属于后线治疗。通过综合考量制订的一线、二线治疗方案在临床实践中使患者的生存时间得到了一定程度的延长，疾病进展后患者对三线治疗的需求也在逐步提升。

优化晚期结直肠癌的后线治疗策略

瑞戈非尼在结直肠癌后线治疗中开启了先河，填补了整个结直肠癌治疗领域的空白。随着近年来在三线治疗中的探索，出现了许多新的治疗策略。目前，中国的CSCO指南中主要优先推荐的三线治疗药物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）。随着晚期结直肠癌三线治疗选择变得更加丰富，三线治疗药物的选择要全面布局，在考虑疗效的同时，还需要关注药物的安全性和耐受性，有效治疗的同时维持患者的体能状况，让患者过有质量的生活。

化疗可能贯穿结直肠癌的一二线治疗，但长期化疗或化疗再挑战可能带来许多问题，包括化疗至三线时许多患者接受了大量化疗药物导致严重的血液毒性等不良反应。另外，化疗长期使用会产生多药耐药问题。因此，多线化疗后，三线优先使用非化疗方案，可能有助于控制肿瘤组织中化疗的耐药克隆，恢复敏感克隆，从而提高肿瘤的化疗敏感性。瑞戈非尼这类多靶点抗血管生成药物被证实具有良好的安全性和疗效。

从化疗药物到靶向药物到免疫检查点抑制剂等药物研发的进步、合理的联合治疗、优化的治疗顺序对于延长结直肠癌患者生存期起着重要作用。目前晚期结直肠癌的生存时间由之前的不到1年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更长的时间，甚至一些患者可以达到临床治愈。