简化终末期肝病模型评分对人工肝治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭预后的预测价值

马元吉 陈芳 许艳 周少群 王铭 白浪 唐红

四川大学华西医院感染性疾病中心，成都610041

慢加急性肝衰竭（ACLF）是临床常见终末期肝病（ESLD）之一，患者病情重，治疗棘手，预后差[1]。终末期肝病模型（MELD）[2]评分及其衍生评分系统（iMELD[3]、MELD-Na[4]、MELDNa[5]、MESO[6]、UKELD等评分）与近年来新建立的AARC[7]、CLIF-SOFA[8]、CLIF OFs[9]、CLIF-C ACLF[9]和COSSH ACLF[10]等 评分虽然被临床广泛用于评估肝衰竭患者预后，但这些评分运算复杂并存在主观评价指标，限制了床旁应用。本研究依据MELD评分的3个客观指标提出简化MELD（sMELD）评分，尝试为临床预测人工肝治疗的ACLF患者预后提供更简单且客观的方法。

对象和方法

一、研究对象

从四川大学华西医院感染性疾病中心连续性纳入病例建立的人工肝治疗临床数据库中筛选2014年1月至2019年12月期间接受血浆置换为基础人工肝治疗的乙型肝炎相关性ACLF（HBVACLF）患者进行回顾性分析。

纳 入 标 准：（1）HBV-ACLF患 者 符 合COSSH ACLF诊断标准：慢性HBV感染病史至少6个月，出现急性肝功能异常，总胆红素（TBil）≥205 μmol/L（12 mg/dl）且凝血酶原时间国际标准化值（PT-INR）≥1.5，伴或不伴肝硬化[10]；（2）均接受人工肝治疗；（3）随访时间为首次人工肝治疗后90 d。

排除标准：疑似或确诊肝癌，首次人工肝治疗前接受肝移植手术或肝部分切除术。

收集纳入HBV-ACLF患者的基本信息、首次人工肝治疗时间、首次人工肝治疗前疾病数据及治疗数据、人工肝治疗总次数、随访90 d时的预后（存活、死亡或肝移植）。纳入病例若在随访期间接受肝移植手术，则将该病例视同死亡病例。本研究通过医院生物医学伦理委员会批准（审批号：2020-262）。

二、sMELD评分

依据MELD评分中TBil、PT-INR和血肌酐3个客观指标的参考值，以及其在PALS评分[11]、CLIF OFs评分[9]和AARC评分[7]等中的截断值等，建立更简单但客观的sMELD评分系统，见表1。sMELD评分总分=TBil评分+PT-INR评分+肌酐评分；总分0~6分。

表1 简化终末期肝病模型评分

三、MELD评分及其衍生评分系统的计算公式

MELD=9.57×ln[肌酐（mg/dL）]+3.78×ln[胆红素（mg/dL）]+11.2×lnPT-INR+6.43×病因（胆汁淤积性和酒精性为0，病毒等其他原因为1）；

iMELD=MELD评分+年龄（岁）×0.3-0.7×血清钠（mmol/L）+100；

MELD-Na=MELD+1.59×[135-血 清 钠（mmol/L）]（血清钠范围：120~135 mmol/L）；

MELDNa=MELD-血清钠（mmol/L）-0.025×MELD×[140-血清钠（mmol/L）]）+140（血清钠范围：125~140 mmol/L）；

MESO=[MELD/血清钠（mmol/L）]×10；

UKELD=5×{1.5×lnPT-INR+0.3×ln[肌酐（μmol/L）]+0.6×ln[胆红素（μmol/L）]-13×ln血清钠（mmol/L）+70}。

四、统计学分析

应用SPSS 22.0进行分析。正态分布的定量资料采用x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，非正态分布的定量资料采用M（Q25，Q75）表示，组间比较采用Mood中位数检验，分类变量采用例数和率表示，组间比较采用χ2检验。应用GraphPad Prism v9.0完成相关或回归分析。评分系统的区分度采用ROC曲线下面积（AUC）评估，AUC的比较使用MedCalc v19.0软件采用Delong等的非参数法比较。评分系统的校准度通过计算Brier分数评估。AUC≥0.75且Brier分数在0~0.25的评分系统具有临床应用价值。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者临床特征

共纳入601例HBV-ACLF患者，年龄（43.01±10.87）岁，范围15~72岁，女性53例（8.82%），肝硬化462例（76.87%），见表2。患者首次人工肝治疗前的平均MELD评分为26.90±5.25；在接受4.00（3.00，5.00）次人工肝治疗后，患者90 d病死率为37.27%。

表2 601例乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭患者首次人工肝治疗前临床特征

二、sMELD评分的预后评估价值

sMELD评分预测HBV-ACLF患者90 d病死的最佳截断值为1.50，其灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为73.21%、67.90%、57.50%、81.01%。sMELD评分预测HBV-ACLF患者短期预后的AUC为0.757（95%CI：0.720~0.791）。MELD评分及其衍生评分系统（iMELD、MELD-Na、MELDNa、MESO、UKELD等评分）的AUC结果见图1。经两两比较，sMELD评分与其他评分系统的差异均无统计学意义（P均>0.05），但MELD评分及其衍生评分系统的AUC≤0.750（图1）。

图1 sMELD评分预测乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭患者90 d病死的区分度

使用sMELD评分预测的90 d病死率与实际病死率所作校准度图的散点沿45°斜线排列，sMELD评分的Brier分数为0.185（95%CI：0.171~0.199）。因此，sMELD评分具有较好的校准度（图2）。

图2 简化终末期肝病模型评分预测乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭患者90 d预后的校准度

三、sMELD评分与患者预后

图3 可见，sMELD评分与MELD评分有明显的线性相关关系（r=0.816，P<0.01），sMELD评分与患者90 d病死率有明显的直线相关关系：90 d病死率=16.4%×sMELD评 分+11.9%（R2=0.963，P<0.01）。

图3 简化终末期肝病模型评分与乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭患者预后的相关性

依据sMELD评分结果将患者分为3组：低危组（0~1分）、中危组（2~3分）和高危组（4~6分）。三组间的HBV DNA、MELD评分、PT-INR、肌酐、TBil、血氨、血红蛋白、血小板、白细胞、90 d病死率比较差异有统计学意义（P均＜0.05），见表3。和sMELD分级低危组相比，中危组和高危组的TBil、PT-INR、肌酐、白细胞与血氨水平、MELD评分等均明显升高（P均＜0.05）。患者90 d病死率随sMELD分级增高而明显增加，分别为18.99%、50.84%和91.49%，与sMELD分级低危组相比，中危组（OR=4.41，95%CI：3.02~6.45，P<0.01）和高危组（OR=45.87，95%CI：15.85~132.71，P<0.01）的90 d病死风险明显增加。

表3 不同sMELD分级的乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭患者临床特征对比

讨 论

HBV-ACLF患者病情危重，预后差，及早识别其病情和可能预后有助于临床决策[10]。临床常用的MELD评分及其衍生评分系统（iMELD、MELD-Na、MELDNa、MESO、UKELD等评分）运算复杂[2-6]，而其他 如CTP、AARC、CLIF-SOFA、CLIF OFs等 评 分 系统存在主观评价指标[7-9，12]，CLIF-C ACLF、COSSH ACLF等评分系统不仅计算复杂，也存在主观评价指标[9-10]，非常不便于床旁应用。本研究依据MELD评分的3个客观指标提出了更为简便但客观的sMELD评分。该评分预测人工肝治疗的HBV-ACLF患者短期预后的AUC为0.757，Brier分数为0.185，具有较好的区分度和校准度。因此，sMELD评分可用于评估患者病情和预后，有助于临床决策。

HBV-ACLF患者治疗棘手，根据患者病情和可能的预后对ACLF患者进行分层，选择适当的个体化治疗策略，有助于改善患者预后[13]。目前，ACLF主要治疗手段有内科综合治疗、人工肝治疗和肝移植治疗等。人工肝治疗可为肝细胞再生修复争取时间，并且可作为肝移植的桥梁[13]。研究显示，CART模型和PALS评分可帮助临床医师识别人工肝治疗后获益最大、预后较好的患者，以及处于高危风险宜优先进行肝移植手术的患者[11，14]。MELD评分、R评分、AARC评分和CLIF-C ACLF评分等也有助于 临 床 决 策[2，7，9，15]。本 研 究 发 现，高sMELD评 分 的HBV-ACLF患者的病情相对较严重，病死风险和病死率也较高。sMELD评分0~1分的HBV-ACLF患者，人工肝治疗后的预后最好，提示该组患者可积极开展人工肝治疗；sMELD评分2~3分的患者，仅部分可从人工肝治疗中受益，应做好肝移植准备；sMELD评分4~6分的患者，经过积极的人工肝治疗后，预后仍差，应优先考虑肝移植治疗，该发现与在等待肝移植手术的ACLF患者中的研究结果类似：CLIF-C ACLF评分较高的患者病死率更高[16]。因此，对于sMELD评分4~6分的HBV-ACLF患者，人工肝治疗仅应被用作肝移植的桥梁，应尽可能地在患者被列入肝移植等待名单后30 d内进行手术，保证其5年肝移植存活率达90%以上[17]。研究显示，持续动态评估有助于更准确地预测患者预后[7，18-19]，因此将来可进一步开展评估动态应用sMELD评分是否有利于临床决策的实时调整。

综上所述，本研究提出的sMELD评分可将HBV-ACLF患者区分为死亡风险低危、中危和高危群体，有利于临床采取个体化诊疗方案，改善患者预后。该评分系统简单但客观，便于床旁应用。由于本研究为单中心研究，结果尚需其他研究中心数据进行外部验证，其动态应用亦有待进一步评估。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突