血清红细胞分布宽度值、前列腺素E2和白细胞介素-6水平与老年急性非静脉曲张性上消化道出血严重程度的相关性

夏冬丽，唐静，杨雪澜，罗乔木，杨丹

重庆市涪陵中心医院（重庆大学附属涪陵医院）消化内科，重庆408000

急性非静脉曲张性上消化道出血(acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding,ANVUGIB) 为消化内科中常见急症之一，70%～80%患者具有自限性，无需开展重要治疗，而部分病情严重患者则需启动急诊输血、手术介入和内镜治疗等紧急治疗措施[1]。因此准确评估ANVUGIB 危险程度，继而进行个体化治疗，有助于合理分配医疗资源及降低患者不良结局发生率。目前临床已有较多评分系统能够应用于ANVUGIB 危险程度的评估，但考虑到其复杂性及准确性仍具提升空间[2]，故有必要探寻更为简易且有效的评估方法。红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW) 可评价红细胞（red blood cell，RBC）体积异质性，为贫血强预测因子[3]。前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）为胃肠道黏膜的保护因子之一，能够维持正常的胃黏膜血流循环，避免消化道上皮损伤[4]。白细胞介素6（Interleukin 6，IL-6）为炎症介质之一，可介导机体炎症反应及加重小血管损伤，在急性炎症过程中IL-6 可快速生成[5]。RDW、PGE2 和IL-6 与消化道出血存在一定关系已有研究证实[6-8]，但其与ANVUGIB 严重程度的报道鲜有或未见报道。为此，本研究分析了血清RDW、PGE2、IL-6与老年ANVUGIB 严重程度的相关性，以期明确3 个指标在ANVUGIB 严重程度评估方面的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2018年6月-2020年12月重庆市涪陵中心医院收治的181 例老年ANVUGIB患者设为观察组，将同期100 例健康体检合格者设为对照组。观察组男性120 例，女性61 例，年龄60～80 岁，平均年龄（67.4±3.1）岁，体质量指数（22.16±2.82）kg/m2；ANVUGIB 病因，十二指肠球部溃疡67 例、胃溃疡70 例、急性胃黏膜病变12 例、其他31 例。对照组男68 例，女32 例，年龄60～78 岁，平均年龄（68.2±3.2）岁，体质量指数（22.22±2.73）kg/m2。2 组体质量指数、年龄数值及性别构成比差异无统计学意义（＞0.05）。纳入标准（1）ANVUGIB 患者，ANVUGIB 的诊断符合《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南（2018）》[9]中相关标准；（2）患者年龄≥60 岁；（3）内镜排除胃底食管静脉曲张；（4）患者出血时间小于24 h；（5）无全身性严重感染；（6）入院前24 h 内未使用止血药物；（7）患者签署知情同意书。凡符合上述所有标准的病例方可纳入本研究。排除标准（1）凝血功能异常；（2）合并下消化道或者身体其他部位出血；（3）入选本次研究前3 个月内应用影响血细胞的药物或免疫抑制剂；（4）伴结缔组织疾病；（5）中途转院；（6）伴精神疾病，肝、肾功能不全；（7）宫颈及盆腔急慢性炎症；（8）合并心血管疾病；（9）入组前服用影响本次研究相关指标的药物如阿司匹林等；（10）口服止痛药所致出血；（11）伴炎症性肠病。具备上述任意1 项标准的病例不纳入本研究。本研究经本院伦理委员会批准（批准号为2018CQSFLZXYYEC-007）。

1.2 方法

1.2.1 外周血指标检测 从患者肘正中静脉采血5 mL，3 000 r/min 高速离心10 min，将上层血清分离，置于-80 ℃条件下保存备测。（1）采用酶联免疫吸附法检测PGE2 水平，检测仪器ELX800 酶标仪购自美国BIOTEC 公司，试剂盒由美国Cloud clone 公司提供。（2）采用电化学发光法测定IL-6 水平，cobas e411 型电化学发光仪购自罗氏公司，试剂盒由罗氏诊断试剂公司提供。（3）采用SysmexXN-2000i 血细胞分析仪（上海希森美康医用电子有限公司）检测RDW，试剂盒购自北京伯辉生物科技有限公司。所有操作严格按照试剂盒相关步骤进行。

1.2.2 危险分层 根据全Rockall 评分(complete Rockall score，CRS) 系统[10]（包括年龄、患者伴发病、休克状况、内镜诊断和内镜下出血征象）进行危险分层，分为低危（0～2 分）、中危（3～4 分）和高危（≥5 分）。

1.2.3 临床结局评估 临床不良结局包括急诊救治后再出血、手术治疗和死亡。再出血指出血停止24 h 后再次出血，手术治疗指住院期间需行内镜手术、介入手术或外科手术治疗，死亡指住院期间因出血而死亡[11]。

1.3 统计学分析 采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用t 检验，多组间比较使用单AVNA 检验（其中两两比较采用LSD-t 检验）；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用2检验；用Spearman 检验进行相关性分析；绘制受试者工作曲线（ROC）评价单个或多个指标预测中高危ANVUGIB 的效能价值。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组血清RDW 值、PGE2 和IL-6 水平比较 观察组RDW 值和IL-6 水平显著高于对照组（＜0.05），PGE2 水平显著低于对照组（＜0.05）。见表1。

表1 2 组血清RDW 值、PGE2 和IL-6 水平比较（±s）

表1 2 组血清RDW 值、PGE2 和IL-6 水平比较（±s）

注：与对照组比较，△＜0.05

组别 RDW（%） IL-6（ng/L） PGE2（pg/mL）对照组(n=100)观察组(n=181)13.70±2.02 20.83±4.41△80.12±5.33 109.52±12.85△133.16±52.18 79.15±43.32△

2.2 不同危险分层组间血清RDW 值、PGE2 和IL-6 水平比较 根据CRS 评分系统进行危险分层，得出结果为低危97 例、中危51 例和高危33 例，RDW 值和IL-6 水平随着危险分层的增高而上升（＜0.05），PGE2水平随着危险分层的增高而降低（＜0.05）。见表2。

表2 不同危险分层组间血清RDW、PGE2 和IL-6 水平比较（±s）

表2 不同危险分层组间血清RDW、PGE2 和IL-6 水平比较（±s）

注：与低危组比较，△＜0.05，与中危组比较，▲＜0.05。

危险分层 例数 RDW（%） IL-6（ng/L） PGE2（pg/mL）低危组中危组高危组97 51 33 18.36±3.64 21.72±4.52△24.43±5.61△▲92.27±9.96 118.80±12.42△146.63±15.56△▲86.53±46.77 75.64±44.12△68.85±40.19△▲

2.3 不同临床结局组间血清RDW、PGE2 和IL-6 水平比较 根据临床结局将患者分为良好组85 例和不良组96 例，不良组中包含手术治疗60 例，再出血29 例，死亡7 例，进一步统计学分析结果提示，不良组RDW和IL-6 显著高于良好组（＜0.05），PGE2 显著低于良好组（＜0.05）。见图1。

图1 不同临床结局组间血清RDW、PGE2 和IL-6 水平

2.4 血清RDW值、PGE2 和IL-6 水平与老年ANVUGIB严重程度的相关性分析 相关性分析提示，患者血清RDW 值和IL-6 水平均与老年ANVUGIB 危险分层呈正相关（＜0.05），而PGE2 水平与老年ANVUGIB 危险分层呈负相关（＜0.05）。见表3和图2。

图2 血清RDW、PGE2、IL-6 水平与ANVUGIB 严重程度的相关性

表3 相关性数据

2.5 RDW、PGE2 和IL-6 在中高危老年ANVUGIB 中的预测价值研究 为判断RDW、PGE2 和IL-6 在中高危ANVUGIB 中的预测价值，绘制ROC 曲线发现，血清PGE2（AUC=0.645）、RDW（AUC=0.711）、IL-6（AUC=0.738）、PGE2+RDW（AUC=0.741）、IL-6+RDW（AUC=0.755）、IL-6+PGE2（AUC=0.775）的预测效能均低于联合预测（AUC=0.846）。见表4和图3。

图3 RDW、PGE2、IL-6 预测中高危ANVUGIB 的ROC 曲线

表4 ROC 曲线统计参数

3 讨论

RDW 为常见实验室指标之一，RBC 体积变化越大其数值越高，RDW 低于正常水平并无特殊临床指导意义，而高于正常水平上限，尤其是高于RDW 特异性临界值，则可提示红细胞不均匀存在。近年来，RDW 除了在贫血诊断方面及慢性心衰、急性心肌梗死和冠心病等心血管疾病方面体现出重要临床意义外，还与消化道疾病如慢性胃炎、肠化生、胃溃疡及上消化道出血等有一定关系[12]。本次研究显示，观察组RDW 显著高于对照组，且其数值随着危险分层的增高而上升，不良组RDW 显著高于良好组，提示老年ANVUGIB 患者外周血RDW 异常增高，RDW 有助于评估ANVUGIB 严重程度及患者临床结局情况。相关报道表明[13]，将肝硬化病人分成未出血组与出血组，检测并观察各组RDW 数值，结果显示在肝硬化发生出血组中，RDW 值更大。另有研究显示[6]，RDW 可用于上消化道出血患者出血量评估及再出血的预测。有学者对因冠脉疾病而行经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗后发生消化道出血患者进行研究发现RDW 是患者PCI 术后消化道出血的预测因子[14]。上述研究更进一步证实了RDW变化和消化道出血之间的联系。

IL-6 为一种多效性细胞因子，在机体炎症反应、免疫应答、急性期反应、应激反应等方面有着重要作用。IL-6 在疾病发生时会出现异常改变，其主要表现为发病时患者外周血内IL-6 水平提高，如感染性疾病、炎症性疾病、肿瘤性疾病、创伤性疾病和消化道疾病等。有学者分析上消化道出血病人血清炎症因子变化情况发现血清IL-6 水平显著升高[15]，这与本次研究结果一致，本研究数据提示ANVUGIB 患者外周血IL-6 水平异常上调，且IL-6 与ANVUGIB 危险分层呈正相关。既往研究显示[16]，消化道出血和应激可引发血清炎性因子水平异常变化，致使全身性炎症反应，使机体免疫功能紊乱，进一步影响病人预后，因此测定血清炎症水平对消化道出血预后判断有重要意义。本研究进一步分析IL-6 与老年ANVUGIB 患者临床结局关系发现，不良组IL-6 显著高于良好组，提示IL-6 与ANVUGIB 临床结局相关，其在ANVUGIB临床结局评估中可能有一定价值。

PGE2 为胃黏膜保护因子，能促进胃黏液分泌，促进胃黏膜修复，保护上皮细胞生理功能，增加胃黏膜血流，抵御消化道损伤。既往资料显示[17]，阿司匹林引起PGE2 水平减低与应用阿司匹林后消化道出血有关，且PGE2 水平较低的患者出血风险更大。另有研究发现[18]，非甾体类抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)服用后未出血者血清PGE2水平明显高于NSAIDs 服用后出血者，进一步分析得出，NSAIDs 使用可引起前列腺素分泌量下降、体内血管收缩，继而影响机体胃黏膜血供，使胆汁分泌量减少，中和胃酸能力减弱，进而减弱胃保护功能，使出血概率增大。本研究检测血清PGE2 水平显示老年ANVUGIB 患者外周血PGE2 异常降低，这与以往研究结果有相符之处[19]，此外，中高危、临床不良结局患者PGE2 水平显著低于低危、临床良好结局患者，考虑PGE2 可能参与ANVUGIB发生和病情进展。ANVUGIB 发生时，体内胃泌素大量分泌可增加胃酸量，损害患者胃黏膜，致使外周血内PGE2 水平下调，从而引起胃肠道血液循环异常，加重患者病情，造成其临床不良结局。本文绘制ROC 曲线发现，RDW、PGE2 和IL-6 联合预测中高危ANVUGIB 的效能（AUC=0.846）显著高于各指标单独检测或2 项指标检测，提示RDW、PGE2 和IL-6 在中高危ANVUGIB中有较好的预测价值。因此，与各个评分系统的复杂性相比，实验室检测血清学指标RDW、PGE2 和IL-6 水平可能是评估ANVUGIB严重程度的一种可行性方法。

综上所述，老年ANVUGIB 患者外周血RDW 值、IL-6 水平异常升高以及PGE2 水平异常降低，3 指标不仅可有效预测患者病情程度，还与临床不良结局相关。在中高危ANVUGIB 的预测中，将血清RDW 值、IL-6 和PGE2 水平与各评分系统相结合是否能够提高ANVUGIB 危险分层的鉴别能力尚不清楚，故仍需进一步观察证实。同时，希望今后有更多的多中心及大样本数据进一步解释3 个指标在ANVUGIB疾病过程（发生、发展及预后）中的机制及意义。