原发性胆汁性胆管炎合并骨质疏松的研究进展

尹月姗，徐智媛，杨晋辉

昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南 昆明 650101

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种自身免疫介导的慢性肝病，以非化脓性肝内中小胆管肉芽肿、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化为特点[1]，该疾病的预后在很大程度上取决于肝硬化的发展及其并发症[2]。虽然该病自发现至今已接近两个世纪，人们对这一疾病不断地探索和挖掘，仍未清楚地阐明其病因及发病机制，可能与遗传、环境、免疫等因素有关。血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibodies，AMA)和特异性抗核抗体(Gp210和Sp100)是该病的典型和特异性抗体[3]，约95%的PBC患者AMA-M2亚型检测表现为阳性，对该病诊断呈现出很好的灵敏性和特异性[4]。现在尚无最佳的药物治疗方法，熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)经研究证实能有效地改善患者胆汁淤积，临床常根据患者病情联合其他药物控制该病的发展，是治疗PBC的基础药物[5]。

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨矿化减少、骨显微结构退化为特征，骨形成与骨吸收失衡，从而导致骨的脆性增加及骨折风险增加的全身性疾病[6]。骨质疏松的评估包括详细的病史采集、体格检查、骨密度测定及骨代谢指标检测、骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool,FRAT)等，双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)是目前在骨质疏松的诊断、骨折风险评估和疗效随访中应用最广的骨密度(bone mineral density，BMD)测量技术，通过测量髋部、脊椎、腕部、股骨、胫骨、足跟等不同部位的BMD，根据T值数值分为骨量正常、骨量减少和骨质疏松，T值≤-2.5时诊断为骨质疏松[7]。本文就PBC合并骨质疏松的流行病学、危险因素、发病机制、预防等方面的研究进展作一概述。

1 流行病学

PBC的分布呈全球性，任何种族、民族均可发生，好发于40～60岁的女性[8]。研究报道，各种族该病的年发病率差异很大，我国年发病率为(0.33～5.8)/10万，患病率为(1.91～40.2)/10万[9]。临床工作中发现PBC患者骨质疏松的发病率较高，国外研究显示20%～52%的PBC患者合并骨质疏松[10]，PBC患者风险是健康对照组的3.33倍[11]。OP是骨折的主要危险因素，骨代谢障碍会增加PBC人群的骨折发生率和病死率，加重相应的经济负担[12]。美国一项回顾性分析提示，在55岁及以上的女性人群中，每年治疗骨质疏松性骨折的费用超过了每年治疗乳腺癌、心肌梗塞或中风的费用[13]。同时，PBC患者因病程长、黄疸、瘙痒常伴有不同程度的负面情绪，骨折伴随的疼痛、行走不便甚至生活不能自理对患者心理造成强烈的冲击，不利于该病的诊疗和管理。因此，PBC患者及早诊治、预防骨质疏松对于提高生活质量、减轻经济负担有着重要的意义。

2 危险因素

就一般人群而言，骨质疏松与年龄、性别、低体质量、早绝经、不健康的生活方式(吸烟、过量饮酒、缺乏锻炼)、钙和维生素D摄入较少有关[14]，当合并某些疾病(甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、吸收不良综合征、白血病、类风湿性关节炎、慢性肾脏病等)，服用影响骨代谢药物(糖皮质激素、免疫抑制剂、含铝抗酸剂等)时，患骨质疏松风险进一步增加[15]。一项病例对照研究显示，患骨质疏松风险与生活方式有关，Logistic回归分析提示吸烟影响最大(OR=2.12)[16]。最近一项回顾性研究指出低体质量指数是骨质疏松的最强相关因素[17]。对于PBC患者，除上述危险因素外，研究显示肝病严重程度、病程、组织学分期、胆汁淤积严重程度与骨量改变呈正相关[18]。

3 发病机制

由多种病理机制介导，目前一致认同PBC并发骨质疏松主要由骨形成减少所致，尽管在某些情况下，骨吸收增加也可能发挥了一定的作用[19]。当人体骨形成与骨吸收的动态平衡被打破，成骨细胞活动弱于破骨细胞，骨矿化减少，逐步进展为骨量减少甚至骨质疏松。

3.1 骨形成减少骨的形成和重建过程受成骨细胞调节，经过胆道结扎手术的小鼠比对照组小鼠胆红素、梗阻酶升高，胫骨强度下降，培养的骨矿化结节亦较对照组明显减少，说明淤积的胆汁及相关代谢产物对成骨细胞有害[20]。最近一项研究发现，胆红素和石胆酸通过调节MLO-Y4和MLO-A5成骨细胞系中RUNX2和RANKL基因的表达，降低了成骨细胞的活力、分化和矿化，促进成骨细胞凋亡，机体骨形成减少[21]。

3.2 骨吸收增加对于绝经后女性和性腺功能低下的男性患者，增加的骨吸收在骨量改变中亦扮演着不可忽略的角色，研究发现PBC患者骨侵蚀面积增加，骨吸收较正常对照活跃，但只在女性患者中发现这一现象。可能与雌激素促进破骨细胞凋亡有关，其缺失导致BMD下降[22]，尽管骨量缺失程度相似，男性PBC患者并无骨吸收增加的迹象，仍需要进一步的前瞻试验验证。

3.3 骨骼肌减少骨骼肌是机体动力系统的重要成员之一，其受激素、营养状况、年龄、运动等多方面调节，PBC患者骨骼肌减少症发病率较高，可能与氨基酸、蛋白质代谢紊乱、体力活动下降、肌肉生长抑制素、胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor 1,IGF-1)等激素紊乱、胆汁淤积等有关[23]，近年来，关于肠道微生态的研究层出不穷，认为肠道菌群失衡是启动PBC患者代谢和免疫异常的关键因素[24]，严重的肠道微生态失衡可导致骨骼肌减少症[25]，骨骼肌减少作为骨质疏松的独立危险因素之一，与PBC患者骨量改变、椎体骨质密切相关[26]。

3.4 降钙素调节障碍PBC患者肝功能较健康对照者下降，尤其是进展至肝硬化的患者，往往伴有不同程度的低钙血症，可能与其继发甲状旁腺功能亢进、继发性醛固酮增多相关[27]。肝硬化患者肝脏代谢功能下降，维生素D-25羟化酶活性降低，生成的25-羟基维素D(25-OH-VD)数量减少，导致钙吸收减少、骨钙化下降。降钙素主要受血钙水平调节，血钙降低，反射性引起降钙素升高，抑制破骨细胞的活性和数量，加速破骨细胞转化为成骨细胞，增强成骨作用[28]。虽然与PBC患者易出现骨质疏松不相符合，可能与其发病机制主要由骨形成受抑有关。同时，降钙素需经肝脏代谢发挥生物学效能，其活性下降亦可导致此保护作用降低，患者骨量随着病程进展逐渐下降。

3.5 脂溶性维生素缺乏伴有严重胆汁淤积的PBC患者脂溶性维生素吸收受损[29]，维生素K和维生素D水平下降。

3.5.1 维生素K：可通过影响非胶原骨蛋白和骨钙素的羧化参与骨代谢，同时，已有研究证明维生素K可以刺激晚期成骨细胞形成、抑制破骨细胞形成[30]。维生素K水平与骨量多少相关[31]，有研究指出，维生素K2 (vit K2)水平与骨质疏松风险呈负相关，补充维生素K2可以减少骨丢失[32]。

3.5.2 维生素D：主要由人体皮肤经紫外线照射后合成，经肝脏羧基化生成25-OH-VD[33]。研究显示，25-OH-VD与骨周转率有强烈的交互作用[34]。研究显示，维生素D受体基因多态性与骨质疏松亦相关[35]。同时，维生素D减少继发甲状旁腺功能亢进，引起骨吸收增加。

3.6 胆汁淤积小叶胆汁淤积是PBC的特征性病理改变，骨量减少是胆汁淤积性疾病的常见病。胆红素和黄疸者的血清可降低成骨细胞的生存能力、分化、矿化和基因表达，上调成骨细胞诱导的破骨细胞活性，导致骨形成减少[36]。同时石胆酸浓度升高也会通过破坏维生素D对成骨细胞基因转录的刺激而降低成骨细胞的存活率[37]。一项对照研究亦证明，PBC组骨质疏松率明显高于健康对照组(26%vs10%，P=0.015)，胆汁淤积导致肝细胞中角蛋白7表达异常，与骨形成和骨吸收呈负相关，共同说明PBC这一特征本身可能导致患者出现继发性骨质疏松[38]。

4 预防

PBC合并骨质疏松的发病机制不同于绝经后骨质疏松，缺乏有效的治疗策略是PBC合并骨质疏松患者管理的最大挑战，目前关于其治疗的资料较少，抗骨质疏松治疗效果不确切[10,39]。因此，及时评估患者骨量、识别危险因素、预防骨质疏松具有重要的意义。

4.1 改变生活方式

4.1.1 减少吸烟和饮酒：吸烟是骨质疏松和骨折的重要危险因素，烟草烟雾中的镉是引发骨质疏松的主要原因[40]，有研究显示，长期过度饮酒与吸烟的相互作用更容易导致骨质疏松[41]，临床应对这部分患者展开相应的健康教育，告知戒烟、戒酒的重要性。

4.1.2 摄入足够的钙和维生素D：钙和维生素D等营养物质对于维持骨骼健康至关重要。钙作为原料有助于建立和维持骨量，维生素D属于类固醇激素，参与钙代谢和骨内稳态的维持，有助于钙的吸收和利用[42-43]。

4.1.3 适当的负重锻炼：锻炼对于改善机体机能和骨强度至关重要，力量训练可导致BMD微小但显著的变化，锻炼有助于减缓因废弃而导致的骨质流失，降低骨折的发生率[44]，一项关于12周运动计划的随机对照试验显示，锻炼明显改善了试验组的肌力和平衡能力，临床应把锻炼列入PBC患者抗骨质疏松方案的一部分[45]。

4.1.4 避免跌倒：跌倒是大多数骨折的诱因，每年约有1/3的年龄在65岁或以上的人跌倒[46]，预防跌倒可有效预防老年人髋部骨折[47]，因此，临床应注意告知患者及家属避免跌倒，对于中风、既往有过骨折史的患者，家属应加强看护。

4.2 BMD检查所有的PBC患者初次就诊时均应常规完善BMD筛查，了解患者的骨量情况，尤其是接受糖皮质激素治疗的患者[11]。

4.3 血清骨代谢标志物检测BMD检查具有放射性，治疗期间反复检查，患者接受度较差，与之相比，血清学检测显得更加便利、易于接受。研究显示，P1NP、BLAP区分骨量正常与骨质疏松的灵敏性和特异性最强[48]。在抗骨质疏松治疗时，可联合其余血清学标志物如25-OH-VD、骨钙素(osteocalcin，OC)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、β胶原降解产物(β-CTX)水平，动态监测其水平变化，评估治疗效果，根据结果适当地调整治疗方案，对于PBC患者骨质疏松的早期预防和治疗具有重要指导意义[49]。

4.4 联合FRAX评估患者骨折风险联合骨折史、FRAX的骨折几率、BMD可以将患者划分为不同的风险和治疗获益级别。为抗骨质疏松治疗提供依据[50]，同时，无BMD的FRAX预测骨骼肌减少症发生几率具有很好的灵敏性和特异性。可将此作为骨骼肌减少症的筛查工具[51]。最近新加坡一抗骨质疏松干预阈值的成本-效果分析提出，利用FRAX筛查高骨折几率患者有利于得到高性价比的治疗，从而有助于减轻日益增长的经济负担[52]。

5 结语

PBC是一种慢性进行性肝病，骨质疏松作为其常见并发症，发病率日益上升。PBC合并骨质疏松的发病机制尚不明确，是多种因素共同参与、相互作用的结果，目前尚无统一的、明确的针对PBC患者的抗骨质疏松治疗方案，需要更多的前瞻性试验进行抗骨质疏松疗效验证及研发新型合成代谢骨剂。骨质疏松对患者的生活质量、经济负担乃至心理健康均造成了强烈的冲击，临床应注重筛查PBC患者有无骨质疏松、评估骨折风险，进行健康宣教，并针对骨量情况拟定个性化预防、治疗方案。