补肾活血法联合非布司他对慢性肾脏病3～4期合并高尿酸血症患者的治疗效果

解艳欢 张勉之

(1天津医科大学研究生院，天津 300070；2天津市中医药研究院附属医院)

慢性肾脏病(CKD)是诸多原发性肾脏疾病或继发性肾脏疾病的临床统称，可从无症状实验检查异常到尿毒症。如今很多实验和流行病学研究发现，伴随着人们饮食起居的改变，高尿酸血症(HUA)的患者越来越多，CKD和HUA已经成为全球性公共健康话题，二者互相影响，慢性肾功能不全患者的肾小球滤过率下降可以引起HUA，高尿酸又是肾损害的相关危险因素，从而降低尿酸治疗能有效延缓CKD进展〔1，2〕。目前临床研究及实践发现补肾活血法可降低肌酐及尿酸、稳定肾功能、延缓CKD进展，在治疗CKD方面取得了突出的疗效。非布司他作为一种新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，因副作用小、代谢途径多近几年在临床上得到推广。西药虽然可以降低血尿酸水平，但是停药后常易复发。本研究选择CKD3～4期伴HUA的患者为研究对象，观察补肾活血和非布司他治疗安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2018年6月在天津市中医药研究院附属医院肾内科门诊及住院治疗的CKD(3期和4期)伴HUA的患者共60例〔估算肾小球滤过率(eGFR)采用肾脏病饮食改良(MDRD)公式〕，入选标准：①血肌酐(Scr)>97 μmol/L，②15 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<59 ml/(min·1.73 m2)，③血尿酸(UA)平均水平：均≥425 μmol/L，④有痛风病史，符合美国风湿病学院(ACR)急性痛风关节炎的诊断标准。排除标准：①恶性肿瘤、应用糖皮质激素和免疫抑制治疗者，②肝功能异常者〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷草转氨酸(AST)>正常值2倍〕，③无法配合药物治疗及低嘌呤饮食者，④应用噻嗪类利尿剂、阿司匹林或其他水杨酸制剂者，⑤未控制的高血压(≥150/90 mmHg)及糖尿病者〔空腹血糖(FBG)≥8.0 mmol/L〕。各组性别、年龄、肾病病程、痛风病程差异无统计学意义，见表1。参照《肾脏病学》及美国肾脏基金会2002年制定的 K/DOQI“慢性肾脏病临床实践指南”〔3〕，GFR中度下降30～59 ml/(min·1.73 m2)，重度下降15～29 ml/(min·1.73 m2)。其中男50例，女10例，年龄29～83岁，平均年龄(53.32±11.85)岁，其中3期和4期各30例，男性均25例，女性均5例，每一分期随机分为补肾活血法联合非布司他治疗及非布司他治疗的对照组各15例。

表1 CKD 3、4期治疗组和对照组一般临床资料比较

1.2方法 患者均给予降压、降糖及常规慢性肾脏病的基础药物治疗。观察期间其他药物根据病情变化调整治疗。对照组给予非布司他治疗(CKD 3期40 mg/d，CKD 4期20 mg/d)；治疗组在对照组基础上给予补肾活血法治疗。补肾活血法为张勉之教授补肾活血中药复方(生黄芪30 g，北五味子20 g，荠菜花10 g，草决明10 g，生大黄10 g，覆盆子10 g，土茯苓10 g，车前子10 g，丹参10 g，川芎20 g，赤芍10 g，杜仲10 g，生地10 g，三棱10 g，莪术10 g，半枝莲10 g)根据个人病情辨证加减，煎500 ml，每次250 ml，每日1剂，早晚2次分服；非布司他购自江苏恒瑞医药股份有限公司(国药准字H20130081)。每4 w复查UA、Scr、BUN、血β2微球蛋白(β2-MG)、血清胱抑素(Cys)C、肝功能、eGFR，以检查结果为依据，对治疗情况综合分析和判定，同时观察生命体征、并发症和不良反应，随访时间为12 w。

1.3疗效判定标准 CKD疗效评定标准：显效：临床症状好转，病情得到改善，CKD分期好转，UA≤357 μmol/L，停药6个月后无回复；有效：临床症状略好转，病情得到一定改善，CKD分期虽没明显好转但是eGFR略升高，UA基本恢复正常，但数值>357 μmol/L，停药3个月后无回复；无效：症状无好转或者加重，CKD分期进展，UA无下降，或者虽然有所下降，但是停药后3个月回复到治疗前水平或更高。临床总有效率计算方式=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。痛风治疗的基本目标是降低并维持UA<357 μmol/L〔4〕。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行t检验，χ2检验。

2 结 果

2.1四组临床治疗结果比较 治疗组(CKD 3期和CKD 4期)中Bun、Scr、UA、β2-MG、eGFR 治疗后较治疗前及对照组明显好转(P<0.05)，CysC、ALB、ALT治疗后较治疗前及对照组无明显变化(P>0.05)。对照组(CKD 3期和CKD 4期)中UA治疗后较治疗前明显好转(P<0.05)，Bun、Scr、β2-MG、eGFR、CysC、ALB、ALT治疗后较治疗前无明显变化(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后各项试验指标的变化

2.2CKD 3、4期治疗组和对照组分期变化比较 3期治疗组治疗后2期10例、4期1例；分期减轻11例(73.33%)，进展1例(6.67%)；对照组治疗后2期4例、4期4例；分期减轻4例(26.67%)，进展4例(26.67%)；治疗组明显优于对照组(P<0.05)。4期治疗组治疗后3期8例，2期1例，5期3例；分期减轻9例(60.00%)，进展3例(20.00%)；对照组治疗后3期2例，5期7例；分期减轻2例(13.33%)，进展7例(46.67%)；治疗组明显优于对照组(P<0.05)。

2.3各组总疗效率 CKD 3期治疗组总有效率(93.33%，显效11例、有效3例、无效1例)明显优于对照组(73.33%，显效4例、有效7例、无效4例，χ2=7.318，P=0.02)，4期治疗组总有效率(80.00%，显效9例、有效3例、无效3例)明显优于对照组(53.33%，显效2例、有效6例、无效7例，χ2=7.133，P=0.048)。

2.4不良反应发生率 4组试验全程中未发现明显不良反应，治疗前后都进行了肝功能和血常规检查，未见异常。未发现药物有过敏反应和不耐受现象，亦未发现明显毒副作用。

3 讨 论

CKD患者主要由于尿酸排泄的减少进而造成了HUA，CKD 3～4期已经是慢性肾脏衰竭的中晚期，患者的病程迁延、病情较易复发，且合并HUA的患者肾损伤的进展速度会较之前加快〔5〕。非布司他是一种新型的抑制尿酸合成的药物，该药多途径代谢，主要在肝脏中经过葡萄糖苷酸形式代谢，其代谢产物通过粪便和尿液排泄，故其能有效降低UA水平，同时对于中重度肾损害患者疗效显著且安全性更高〔6～8〕。但是很多患者在停用药物后容易复发成为临床医师较为常见的情况，应用补肾活血方联合非布司他的中西医结合的治疗方法，不但可以降低肌酐、稳定肾功能、延缓CKD进展，更可以降低尿酸，在治疗CKD合并HUA方面取得了突出的疗效。

CKD过程中普遍存在高凝状态，属于中医“血瘀”范畴〔9〕。高尿酸血症属中医的“痹证”、“历节”〔10〕。张大宁教授于20世纪80年代首先提出了“肾虚血瘀”是各类CKD发展的共同有病理基础的学术理论，并创建了补肾活血法这一主要治疗原则〔11〕。作为张大宁教授学术思想的继承人，张勉之教授在这一原则的基础上总结出了补肾活血方药。CKD发展过程中一个重要的环节就是肾实质内的瘀滞，且瘀滞的轻重与病程呈正相关，因此应用活血化瘀法贯穿治疗的始终，方中川芎、丹参、三棱、莪术行气活血祛瘀，来调节微循环，使毛细血管的通透性增加，从而改善肾脏功能；重用黄芪补肾益气升阳、活血利水消肿为君药，使肾阳及肾气得升，有助于恢复机体的整体功能；配伍五味子敛肺滋肾、益气生津；赤芍、半枝莲、荠菜花清热散瘀；生地、草决明、杜仲、覆盆子可以扶助正气固本；土茯苓可以泄浊解毒、健胃燥湿、通利关节；车前子通利小便、渗湿泄热；大黄通便泻下，涤荡污秽。该方标本兼治，既补肾气虚又可治脉络血瘀，同时还具有降低尿酸的作用。

研究表明，黄芪能降低BUN、Cr水平，提高肾小球滤过滤，保护和改善残余肾单位功能〔12〕；土茯苓可以促进尿酸盐排泄，改善肾功能，且可以起到排毒的作用〔13〕，车前子也可以增加尿酸的排泄〔14〕；大黄所含的大黄素对黄嘌呤氧化酶有较强的抑制作用，从而能减少尿酸的合成，而大黄是通便药，不但可以促进肾毒素排泄，又可以促进尿酸从大便排泄〔15〕。