血清氯离子浓度与心力衰竭患者死亡风险的Meta分析

安嬿 侯丹华 范秀珍

(山东大学齐鲁医学院护理学院，山东 济南 250012)

心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病的严重表现或终末阶段，其死亡率居高不下〔1〕。心衰的潜在病理生理机制及治疗措施会造成心衰患者电解质失衡〔2〕。心衰患者常伴有明显的电解质紊乱〔3〕，研究表明血清钠、钾水平与心衰患者死亡率有关〔4，5〕。氯离子是人体重要的阴离子，在调节体液、维持电解质平衡和酸碱状态等方面具有重要作用，但其重要性一直被其他主要血清电解质所掩盖〔6〕。有研究表明血清氯离子浓度影响心衰患者的预后〔7〕。然而，对于血清氯离子浓度与心衰患者死亡的研究证据仍不足，因此本文在以往研究的基础上，通过Meta分析，定量描述血清氯离子浓度与心衰患者死亡风险之间的关系，为制订干预措施改善心衰患者的预后提供循证依据。

1 材料与方法

1.1文献检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Web of science、中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP) 6个中英文数据库，查找所有关于血清氯离子浓度与心衰结局的队列研究，中文检索词包括“心力衰竭”“心脏衰竭”“心衰”“低氯血症”“低氯”“氯离子”，英文检索词包括“heart failure”“chloride”“hypochloraemia”。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①文献类型为队列研究，包括前瞻性队列研究和回顾性队列研究；②研究对象为心衰患者；③暴露因素为血清氯离子浓度；④观察终点指标为全因死亡或院内死亡；⑤研究报告中包含调整后暴露因素的风险比(HR)或相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)，或者可根据暴露组和非暴露组死亡人数和总人数计算RR值及95%CI；⑥公开发表的中英文文献。

1.2.2排除标准 ①个案报告、综述、系统评价、会议摘要；②动物实验；③不能获取全文或未报告重要数据者。

1.3数据提取与整理 由两位研究者独立地对纳入文献进行数据提取，主要内容包括：①文献基本信息：第一作者、发表年份、国家、发表杂志；②研究对象基本情况：心衰类型、样本量；③暴露因素：基线时血清氯离子水平、低氯血症的定义及发生率；④随访时间及研究结局。当两位研究者数据提取不一致时，通过讨论或咨询第三方协商解决，最终整理形成信息汇总表。

1.4文献质量评价 由两名研究者独立地利用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)〔8〕对所纳入的队列研究进行质量评价，存在意见分歧的文献采用讨论或征询第三方意见的方式进行取舍。NOS以星代表分值，主要包括对象选择(4条目)、可比性(1条目)、结局或随访(3条目)共3个模块8个条目，每个条目恰当时以1星代表，可比性模块最高可获得2星，满分为9星。该量表已被广泛应用于队列研究的质量评价。

1.5统计分析 采用RevMan5.3软件和Open Meta-analyst软件进行统计分析。本Meta分析的效应值选取调整后HR或RR及95%CI，当有多个调整模型时，选取调整变量最多的模型。RevMan 中的一般倒方差法需要HR的对数值和标准误(SE)，可使用RevMan软件中的计算机功能实现。将HR、95%CI下限和 95%CI上限分别输入 “Hazard Ratio”框、“CI Start”框和“CI End”框(另一区间可自动生成)，即可在“Log(Hazard Ratio)”和“SE”框中得出 LogHR和SE值。RR的数据转换与之类似〔9〕。计算Q统计量和I2统计量进行异质性检验，如果P>0.10，I2<50%，可认为研究间不存在异质性或异质性较小，可忽略异质性，使用固定效应模型进行分析；如果P≤0.10，I2≥50%，可认为研究间存在异质性，使用亚组分析探讨异质性来源，如果不能分析异质性来源，可使用随机效应模型进行分析。采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 计算机检索共获得文献1 287篇，其中英文1 241篇〔PubMed 165篇、EMbase 266篇、Web of Science 810篇(包含会议摘要86篇)〕，中文46篇(知网26篇、万方14篇、维普6篇)，通过NoteExpress文献管理软件查重，并阅读文献标题、摘要、全文后共纳入文献11篇〔7，10～19〕，其中一篇文献〔10〕包括两个独立的队列研究，因此视为两个独立研究进行统计分析。

2.2纳入文献基本信息及质量评价结果 纳入研究基本特征见表1。纳入文献总样本量为16 128，NOS质量评价得分为5～8分，表明纳入文献整体质量处于中等水平。

表1 纳入研究基本特征

其中9项研究报道了患者入院时低氯血症的发生率，6项研究报道了入院时血清氯离子浓度每改变一个单位与心衰患者全因死亡之间的关系，3项研究报道了入院时血清氯离子浓度每改变一个标准差与心衰患者全因死亡之间的关系，2项研究报道了入院时低氯血症与心衰患者院内死亡的关系，2项研究报道了住院期间血清氯离子浓度变化与心衰患全因死亡的关系。

2.3Meta分析结果

2.3.1心衰患者入院时低氯血症发生率的Meta分析 有9项研究〔7，11～17，19〕报道了患者入院时低氯血症的发生率，应用Open Meta-analyst软件进行单个率的Meta分析〔20〕，各研究间异质性低(I2=0%)，故采用固定效应模型。结果显示，心衰患者入院时低氯血症的发生率为12.1%(95%CI：0.116～0.127)，见图1。

图1 心衰患者入院时低氯血症发生率的Meta分析

2.3.2氯离子浓度每降低一个单位与心衰患者全因死亡的Meta分析 有6项研究〔10，13，14，18，19〕报道了心衰患者入院时血清氯离子浓度每改变一个单位(mmol/L)，患者全因死亡的情况，首先将每个研究的调整后HR方向调整一致，即调整为氯离子浓度每降低一个单位，患者全因死亡的HR。各研究间异质性低(I2=0%，P=0.85)，故选用固定效应模型合并分析。结果显示，心衰患者入院时的血清氯离子浓度每减少一个单位，患者全因死亡的风险约增加4%(HR=1.04，95%CI：1.03～1.06，P=0.85)，见图2。敏感性分析发现，依次剔除6项研究，合并统计量未发生大的改变且森林图方向未改变，说明研究结果比较稳定。

图2 氯离子浓度每降低一个单位与心衰患者全因死亡的Meta分析

2.3.3氯离子浓度每降低一个标准差与心衰患者全因死亡的Meta分析 有3项研究〔7，11，16〕报道了心衰患者入院时血清氯离子浓度每改变一个标准差，患者全因死亡的情况。各研究间异质性低(I2=0%，P=0.76)，故选用固定效应模型合并分析。结果显示，心衰患者入院时的血清氯离子浓度每减少一个标准差，患者全因死亡的风险约增加21%(HR=1.21，95%CI：1.12～1.32，P=0.76)，见图3。敏感性分析发现，依次剔除3项研究，合并统计量未发生大的改变且森林图方向未改变，说明研究结果比较稳定。

图3 氯离子浓度每降低一个标准差与心衰患者全因死亡的Meta分析

2.3.4住院期间血清氯离子浓度变化与心衰患者全因死亡的Meta分析 有2项研究〔13，17〕报道了心衰患者住院期间血清氯离子浓度变化对其全因死亡的影响。各研究间异质性低(I2=0%，P=0.47)，故选用固定效应模型将HR合并分析。结果显示，基线低氯血症持续至第14天(或出院)的患者和14 d(或出院)新发展为低氯血症的患者与入院和第14天(或出院)均无低氯血症的患者相比，其死亡率增加为2.9倍(HR=2.90，95%CI：2.17～3.88，P=0.47 )，见图4。

图4 住院期间血清氯离子浓度变化与心衰患者全因死亡的Meta分析

2.3.5低氯血症与心衰患者院内死亡的Meta分析 有2项研究〔12，15〕报道了心衰患者住院期间低氯血症组与正常组相比，患者院内死亡的情况。根据低氯血症组和正常组患者的总人数和发生院内死亡的人数，计算RR。各研究间异质性低(I2=0%，P=0.46)，故选用固定效应模型将RR合并分析。结果显示，与正常组相比，低氯血症组患者发生院内死亡的风险增加，是正常组患者的2.79倍(RR=2.79，95%CI：1.44～5.40，P=0.46)，见图6。

图5 低氯血症与心衰患者院内死亡的Meta分析

3 讨 论

人体内的氯主要以氯离子的形式广泛存在于组织与体液中，氯离子是人体主要的阴离子，占阴离子总量的70%，对维持人体渗透压、酸碱平衡、肌肉活动和水分布等都具有重要的作用〔6〕。人体内氯离子浓度的正常范围为96～106 mmol/L，低于96 mmol/L(或98 mmol/L)称为低氯血症。本研究结果显示，在住院心衰患者中，低氯血症的发生率大约为12.1%。心衰患者血清氯离子浓度降低的原因可能包括以下两个方面，一方面，CHF患者神经激素的激活和酸碱的变化可以调节氯离子的水平。例如，精氨酸加压素分泌增加，使自由水的重吸收增加，导致稀释性低氯血症；另一方面，由于循环利尿剂或噻嗪类利尿剂的使用，抑制氯的吸收，导致消耗性低氯血症〔11〕。

研究〔21～23〕表明血清钠是心衰患者预后的一个重要预测因素。虽然血清中钠浓度与氯浓度存在一定关系，但并非所有的低钠血症都伴有低氯血症〔12〕。氯离子是一种阳离子(包括酸和钠)缓冲液，在肾脏排出盐和水的功能中起着重要的作用，可见，氯化物具有比钠更广泛的稳态作用。因此，氯化物可能比钠对心衰具有更好的预后价值〔17〕。本研究结果提示血清氯水平与心衰患者的预后有一定的联系，因此，维持心衰患者的电解质平衡对其预后具有重要意义。

血清低氯水平导致心衰患者死亡风险增加的原因尚不十分清楚。以往基于鼠模型的研究表明存在于肾小管中的氯会影响肾素的释放〔24〕，Hanberg等〔25〕研究表明具有低氯血症的心衰患者其血浆肾素浓度较高。研究表明氯与利尿剂靶点之间存在关联，其与一种特异性丝氨酸-苏氨酸激酶(WNK激酶)的活性位点结合抑制自磷酸化，从而降低了氯化钠-氯化钾共转运体和氯化钠共转运体的利用率，因此，低氯水平会降低利尿剂的活性，损害患者肾功能〔13，26〕。此外，低氯会破坏心肌细胞酸碱平衡，并损害心肌细胞的收缩能力，因此氯离子异常与心衰患者心律失常的发生有一定联系〔19〕。综上，血清低氯水平会影响心衰患者的肾功能和心脏功能，从而增加患者的死亡风险，但其机制需要进一步的研究进行深入探讨。

基于本文研究结果，血清氯离子浓度恢复正常可能会改善心衰患者的预后。这为心衰的临床治疗带来了新思路，即对血清氯离子浓度进行监测与分析，有利于临床通过纠正氯离子紊乱而改善患者的病情及预后。如何使患者的血清氯离子水平恢复正常，本文提出以下两个假设，一是减少氯离子的消耗，已有研究报道乙酰唑胺可能是一种有效的“氯保留利尿剂”，可以改善心衰患者的低氯水平〔27〕；二是额外补充氯，研究表明补充氯赖氨酸可以增加心衰患者的血清氯水平，降低氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平〔25〕。然而这一假设是否成立，还需要更多的研究来支持。

本研究存在一定的局限性：①纳入研究数量较少，质量处于中等水平，结果可能存在偏倚；②受纳入研究的限制，本研究未就不同性别、心衰类型、心衰表型、样本量、国家等进行亚组分析，不能进一步明确以上因素对氯离子预后价值的影响；③对于结局事件的随访时间差异性较大，且由于文献数量限制未能进行亚组分析，可能会影响结果的推广性。

综上，低氯血症在心衰患者中的发生率较高，氯离子浓度降低会增加心衰患者死亡的风险，因此，血清氯离子浓度对心衰患者的预后有一定的预测作用。然而，其影响机制尚不十分清楚，受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需更多高质量研究予以验证。