安子调冲汤联合低分子肝素钙治疗肾虚血瘀型复发性流产合并抗磷脂综合征的临床效果

马 飞 罗颂平 郜 洁 刘昱磊 何 珊 宁 艳▲

1.南方医科大学附属深圳妇幼保健院中医科，广东深圳 518028；2.广州中医药大学第一附属医院妇科，广东广州 510405；3.南方医科大学附属深圳妇幼保健院药剂科，广东深圳 518028

在生育期女性中，复发性流产的发生率约为5%，是最常见的妊娠期并发症之一，病因复杂。生殖免疫研究显示[1]，复发性流产的病因50%以上与免疫功能紊乱有关，与引起自身免疫性疾病的抗磷脂综合征关系最为密切。抗磷脂综合征主要临床表现为复发性流产、动静脉血栓形成和血小板减少等，可产生抗磷脂抗体，包括狼疮抗凝物质（lupus anticoaglant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β2-glycoproteinⅠantibody，anti-β2-GPⅠantibody）[2-3]。安子调冲汤是南方医科大学附属深圳妇幼保健院（以下简称“我院”）中医科在近十年临床治疗复发性流产中不断改进而成的经验方，以“补肾活血”为法，观察安子调冲汤联合低分子肝素钙治疗肾虚血瘀型复发性流产合并抗磷脂综合征的临床资料。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017 年3 月至2019 年12 月我院中医科住院部住院安胎的138 例肾虚血瘀型复发性流产合并抗磷脂综合征患者的临床资料。年龄25～48 岁，平均（33.70±4.80）岁；既往自然流产次数2～8 次，平均（2.64±1.03）次，其中自然流产2 次者82 例，3 次者37 例，4 次及以上者19 例。根据治疗方法将其分为观察组及对照组，每组69 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

表1 两组一般资料比较（）

表1 两组一般资料比较（）

1.2 疾病诊断标准

1.2.1 复发性流产西医诊断标准 参考中华医学会妇产科学分会2016 年《复发性流产诊治的专家共识》[4]。

1.2.2 抗磷脂综合征诊断标准 参考2020 年《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》[2]。抗磷脂综合征的诊断标准至少有以下一项临床症状（复发性流产或血栓栓塞）和一项抗磷脂抗体阳性实验室指标（目前常用的抗磷脂抗体检测指标为LA、ACA、anti-β2-GPⅠantibody），阳性诊断标准是指出现2 次以上抗磷脂抗体阳性，其间隔时间6 周或以上。

1.2.3 中医诊断标准 西医习惯性流产对应中医病名为“滑胎”“屡孕屡堕”“数堕胎”。参照《中药新药临床研究指导原则》（2002 年版）[5]中“中药新药治疗早期先兆流产的临床研究指导原则”相关内容拟定。

肾虚血瘀型免疫相关复发性流产：（1）主症。①阴道少量流血；②小腹疼痛或坠胀；③腰酸胀痛。（2）次症。①精神倦怠；②头晕耳鸣；③夜尿频多；④眼眶暗黑或面部暗斑；⑤曾屡堕胎。（3）舌脉。舌暗，边尖有瘀点，苔薄白，脉沉滑或弦滑。

具备以上主症2 项，次症2 项或以上，结合舌脉，即可辨证为本证。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：①符合抗磷脂综合征所致复发性流产诊断标准，辨证属肾虚血瘀证；②此次受孕为自然受孕或体外受精与胚胎移植；③20～48 岁；④卵泡期卵泡刺激素≤10 mIU/L；⑤能够接受中药或免疫抑制剂治疗。排除标准：①合并子宫结构异常、先天性血栓前状态、内分泌功能异常；②有严重药物过敏史；③有遗传因素如夫妇一方存在染色体异常所致复发性流产；④有感染因素所致复发性流产。

1.4 研究方法

观察组以补肾活血化瘀为治则，方用自拟方安子调冲汤，加用低分子肝素钙皮下注射。安子调冲汤主要药物组成：盐菟丝子30 g、桑寄生15 g、续断15 g、蒲黄炭10 g（包煎）、人参10 g、陈皮10 g、鸡血藤30 g，中药饮片煎药，由我院提供。用法：水煎服，每日1 剂（200 ml），2 次/d。对照组使用低分子肝素钙皮下注射，1 次/d。治疗时间从孕5～11 周，共7 周。

1.5 观察指标

1.5.1 主要观察指标 妊娠结局情况，包括孕12 周安胎成功率、足月产、早产胎儿存活、流产、早产胎儿死亡等情况。

1.5.2 次要观察指标 ①中医症候情况：治疗前后中医症候积分情况。②免疫检查及凝血功能检测：治疗前后检测抗磷脂抗体及凝血功能（LA、ACA、anti-β2-GPⅠ）；凝血纤溶指标[D-二聚体（D-dimer，D-D）、血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（active partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）]。③腔内B 超：孕12 周行胎儿颈项透明层厚度彩超检查。观察妊娠期子宫大小、孕囊、卵黄囊、胚芽、孕龄、颈项透明层厚度。

1.5.3 安全性观察指标 治疗前后分别检测体温、脉搏、心率、血压及血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图；记录用药后不良反应如阴道出血突然增多、肝功能异常、过敏反应、血小板减少、骨质疏松等，并详细记录，评估与临床用药的相关性。

1.6 疗效评价标准

（1）妊娠结局情况评定。评定安胎成功指标分成两部分：孕早期安胎成功率=（足月产+早产胎儿存活+早产胎儿死亡）例数/总例数×100%；孕晚期安胎成功率=（足月产+早产胎儿存活）例数/总例数×100%。

（2）临床疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]修改制订。①痊愈：治疗后5 d 阴道流血停止，小腹疼痛及腰酸胀痛等症消失，凝血-纤溶指标恢复正常、D-D 降至正常，妇科彩超检查示子宫大小、胚胎发育情况与孕龄相符，证候积分减少＞95%，孕12 周时胎儿发育正常。②显效：治疗后7 d 阴道流血停止，小腹疼痛及腰酸胀痛等明显减轻，凝血-纤溶指标大部分改善、D-D 较前减轻，妇科彩超检查示子宫大小、胚胎发育情况与孕龄相符，证候积分减少70%～95%，孕12 周时胎儿发育正常。③有效：治疗后10 d阴道流血停止，小腹隐痛及腰酸胀痛等症有所减轻，凝血-纤溶指标有所改善、D-D 较前减轻，妇科彩超检查示子宫大小、胚胎发育情况与孕龄基本相符，证候积分减少30%～<70%。④无效：治疗后阴道流血超过10 d 未止，小腹疼痛及腰酸胀痛等症无减轻或有加重，凝血-纤溶指标未改善或恶化、D-D 未减轻或升高，妇科彩超检查示子宫大小、胚胎发育情况与孕龄基本相符或小于孕龄，胚胎发育不良或停止发育，甚至发生难免流产证候积分减少＜30%。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

（3）中医证候疗效评价是根据中医证候积分量表进行评分，分别在治疗前及治疗后各评价1 次。中医证候积分量表分为主证、次证，主证按症状严重程度从低到高评分为0、2、3、6 分，次证按症状严重程度从低到高评分为0、1、2、3 分。主证包括：自然堕胎史（无、2 次、3 次、4 次及以上）、阴道出血量、出血色质、小腹疼痛或坠胀、腰酸胀痛；次证包括：两膝酸软、神疲肢倦、头晕耳鸣、夜尿频多、眼眶暗黑或面部暗斑。

1.7 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妊娠结局比较

观察组孕早期、孕晚期安胎成功率高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表2。

表2 两组妊娠结局比较[例（%）]

2.2 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组治疗前后中医症候积分比较

治疗前两组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组中医证候积分低于同组治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后中医症候积分比较（分，）

表4 两组治疗前后中医症候积分比较（分，）

注：与本组治疗前比较，aP <0.05

2.4 两组抗磷脂抗体转阴率比较

观察组抗磷脂抗体总转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表5。

表5 两组抗磷脂抗体转阴率比较[例（%）]

2.5 两组治疗前后凝血-纤溶指标比较

治疗前，两组凝血-纤溶指标比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组PT、APTT 水平高于同组治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）；FIB、D-D 水平低于同组治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表6。

表6 两组治疗前后凝血-纤溶指标比较（）

表6 两组治疗前后凝血-纤溶指标比较（）

注：t1、P1 值为两组治疗前比较；t2、P2 值为两组治疗后比较。PT：血浆凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；FIB：纤维蛋白原；D-D：D-二聚体

2.6 两组不良反应发生情况比较

观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表7。

表7 两组不良反应发生情况比较

3 讨论

目前，抗磷脂综合征是唯一被证实与不良妊娠结局相关的导致血栓形成倾向的自身免疫型因素，也被认为是复发性流产病因中治疗最有意义的因素[6-7]。抗磷脂综合征的病理基础主要与血小板活化以及内皮细胞受损等有关[8]。随着对免疫性复发性流产的广泛关注，西医学研究指出免疫性复发性流产的主要病因为血栓前状态，主要免疫学诊断为抗磷脂综合征。抗磷脂综合征通常在患者怀孕和流产时首次出现，是主要的产科并发症，反复引发自然流产[9]。机制方面，有人提出抗磷脂抗体诱导促凝表型[10]，炎症似乎是导致抗磷脂综合征患者胎盘损伤的必要因素，因为并非所有抗磷脂综合征患者的妊娠都会导致并发症的发生[11]。早期研究显示抗磷脂综合征患者炎症反应异常[12]，但是其具体机制尚不清楚。目前临床上对患有抗磷脂综合征的复发性流产患者的治疗主要关注于如何预防血栓的形成[13]。然而，抗凝治疗只对部分患者有效[14]。

《医宗金鉴·妇科心法要诀》曰：“无故而胎自堕，至下次受孕也复如是，数数堕胎，则谓之滑胎。”中医学认为冲任受损、胎元不固是发生流产的基本病机，复发性流产与肾虚、血瘀、气虚、血虚、血热及湿热等关系密切。复发性流产合并抗磷脂综合征属于中医学“滑胎”范畴，病机多以肾虚为本，血瘀为标，肾虚血瘀为其主要发病机制。复发性流产证型以血瘀证及肾虚证居多，约占34.7%、32.0%[15]。《灵枢·邪气脏腑病形》提出有所堕坠，恶血易留于胞宫。反复的自然流产及免疫紊乱形成血瘀的病理基础，且汇聚于下养胎之精血增加血运负担，瘀血不去则有碍新血养胎。血瘀则冲任脉络不充，胎元不能顺利于胞宫着床，并有碍肾中精气化生和肾阴。已有研究证实采用补肾活血中药治疗，有助于维持妊娠，改善妊娠结局[16-17]。随着免疫性复发性流产日益受到广泛关注，西医学研究指出免疫性复发性流产的主要病因为血栓前状态，临床常用低分子肝素或阿司匹林治疗，中医补肾活血法是根据西医的病因及机制进行研究和应用[18]，已在临床上取得了令人瞩目的成就[19-21]。根据中医“肾主生殖”的理论，当代著名医家罗元恺提出“肾—天癸—冲任—子宫轴”的概念与现代医学的下丘脑—垂体—卵巢轴有不谋而合之妙，治疗滑胎重视补肾固冲任，常用寿胎丸合四君子汤加减，对瘀血留滞，善用鸡血藤、丹参、蒲黄、三七活血化瘀，补肾中药以治其本，活血中药以治其标，标本兼顾，疗效显著[22]。国医大师柴松岩在“妇人三论”中强调，反复流产和宫腔手术也易导致内膜粘连，瘢痕形成而难以承孕，只有“松动、翻整土地”，早期干预止损，用补肾滋养化瘀之品，截断血瘀病理环节才是保胎成功的关键[23]。补肾活血方有改善凝血、纤溶、维持胚胎发育、稳定子宫环境等作用[24]。已知Th1/Th2 和Th17/Treg 平衡是母胎免疫耐受建立和维持的关键[25-26]。已有动物实验结果提示以补肾为法的寿胎丸化裁组方可调控Th1 向Th2 分化，以达到治疗反复自然流产的目的；可降低母体免疫排斥，增强母胎免疫保护，最终降低肾虚黄体抑制大鼠的流产率[27]。

安子调冲汤是我院中医妇科近十年在临床治疗复发性流产中不断改进而成的经验方，安子调冲汤以“补肾活血”为法，以寿胎丸为底方，出自《医学衷中参西录》，是补肾固冲安胎经典方剂，方中盐菟丝子补肾益精，固冲安胎为君药，桑寄生、续断补肝肾、固冲任，使胎气强壮[28]；阿胶滋养阴血，使冲任血旺，则胎气自固，四药配伍，共奏补肾固冲，养血安胎之功。安子调冲汤在此方基础上去阿胶防滋腻，加蒲黄炭、鸡血藤以活血化瘀，加人参、陈皮以补气行气助活血之效。

本研究结果显示，安子调冲汤联合低分子肝素钙治疗肾虚血瘀型复发性流产合并抗磷脂综合征患者安胎成功率高于单独使用低分子肝素钙（P <0.05）。从临床疗效和中医症候改善情况得知，安子调冲汤联合低分子肝素钙治疗肾虚血瘀型复发性流产合并抗磷脂综合征患者总有效率高于单独使用低分子肝素钙，且中医证候积分低于单独使用低分子肝素钙（P <0.05）。结合血清学检查发现，安子调冲汤联合低分子肝素钙治疗后抗磷脂抗体转阴率高于对照组（P <0.05）。两组凝血-纤溶指标较治疗前均有改善，且PT、APTT 水平较治疗前增加，FIB、D-D 较治疗前下降，提示两组治疗后高凝状态均有改善，且安子调冲汤联合低分子肝素钙干预效果好于单独使用低分子肝素钙。安全性方面，观察组不良反应发生率为2.90%，对照组不良反应发生率为17.39%，可知安子调冲汤联合低分子肝素钙较单独使用低分子肝素钙不良反应少、安全性更高。

综上所述，安子调冲汤联合低分子肝素钙治疗肾虚血瘀型复发性流产合并抗磷脂综合征效果显著，可提高安胎成功率和临床疗效，降低中医症候积分，增加抗磷脂抗体转阴率，改善凝血-纤溶指标，且安全性高，提示临床治疗肾虚血瘀型复发性流产合并抗磷脂综合征应用安子调冲汤联合低分子肝素钙干预能获得更满意的效果。