软骨寡聚基质蛋白水平对膝骨关节炎患者心血管疾病患病风险的预测作用▲

孙卫国 杨德文 郝 强 孙开旺 尚建军 王顺超

(内蒙古包头市第四医院创伤手外科，包头市 014030，电子邮箱：sunweiguo023@163.com)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是骨科常见的慢性关节疾病，以膝关节软骨退行性变和继发性骨质增生为主要病理变化，临床表现为关节疼痛、僵硬，晚期可出现关节活动受限、关节积液、畸形等表现，对患者的工作和生活造成极大的影响[1-2]。炎症是引起膝关节软骨退行性变的重要原因，KOA患者均存在不同程度的微炎症状态，而炎症亦是心血管疾病的危险因素，可增加KOA患者心血管疾病的患病风险[3-5]。目前临床上主要通过影像学检查来判断心血管疾病的发生情况，但影像学检查存在价格贵、灵敏度差等诸多不足，且多在出现明显病变时才可检测[6]。因此，寻求简单、灵敏度高的血液检测指标来预测KOA患者心血管疾病的发生风险，对及时采取有效的干预措施具有重要意义。软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)作为软骨代谢标志物，是反映骨与软骨破坏的敏感性血清指标[7]。研究表明，COMP存在于血管壁基质中，参与血管钙化的发生[8]。虽然目前已有较多关于COMP与心血管疾病关系的研究，但关于COMP预测KOA患者心血管疾病发生风险的研究较少。因此，本研究探讨COMP对KOA患者心血管疾病患病风险的预测作用，旨在为KOA患者心血管疾病的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2016年1月我院收治的158例KOA患者作为研究组，其中男性63例，女性95例，年龄45～75(60.25±6.20)岁，病程1～8(4.28±1.21)年；有吸烟史47例，有饮酒史50例。纳入标准：(1)符合《骨关节炎诊断及治疗指南》[9]中KOA的诊断标准；(2)入院前6个月内无关节手术史及药物治疗史；(3)无心血管疾病。排除标准：(1)存在其他部位关节疾病、类风湿性关节炎及外伤性骨损伤者；(2)伴有严重肝肾功能障碍者；(3)合并内分泌、神经源性关节炎及全身代谢性疾病者。另选取同期我院100例健康体检者作为对照组，其中男性45例，女性55例，年龄42～75(59.54±6.45)岁；有吸烟史36例，有饮酒史42例。纳入标准：(1)年龄45～80岁；(2)经健康检查时确定无关节疼痛障碍及心血管疾病。排除标准：(1)妊娠期、哺乳期女性；(2)伴有全身慢性炎症、免疫性疾病者。两组研究对象的性别、年龄、吸烟史、饮酒史比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究已获得我院医学伦理委员会批准，所有研究对象均对本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集：收集KOA患者住院期间的相关指标，包括性别、吸烟史、饮酒史、体质指数、年龄、病程、Kellgren-Lawrence(K-L)分级、收缩压、舒张压、生化指标[COMP、白细胞计数、红细胞计数、PLT计数、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、空腹血糖]检测结果。吸烟史判断标准[10]：吸烟指数≥1，吸烟指数=每天吸烟支数×年数。饮酒史判断标准[11]：自调查时间点算起的前1年，有饮酒行为(不考虑酒精含量及饮酒类型)即定义为有饮酒史。

1.2.2 血清COMP水平的检测：研究组患者于入院后24 h内、对照组于体检时，分别抽取空腹静脉血3 mL，加入抗凝试管中室温静置2 h，3 000 r/min离心15 min留取上层血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清COMP水平，试剂盒购于武汉明德生物科技股份有限公司(批号：654712)。

1.2.3 随访及分组：研究组患者出院后均随访36个月，观察随访期间有无心血管疾病发生，主要包括动脉粥样硬化性心脏病和/或充血性心力衰竭。动脉粥样硬化性心脏病诊断标准[12]：根据典型临床症状，结合复诊时的心电图、心肌酶学、冠状动脉造影等检查发现心肌缺血或冠脉阻塞证据；和/或根据神经系统表现或脑CT、MRI证实存在脑缺血发作、脑梗死或脑出血；和/或根据肢端疼痛、间歇性跛行等行四肢动脉多普勒超声检查显示存在周围血管病变；和/或根据颈动脉超声检查证实存在斑块。充血性心力衰竭诊断标准[13]：呼吸困难伴颈静脉压升高、肺移动性湿啰音或肺静脉高压或心脏超声提示左心射血分数≤40%。研究组患者在随访期间失访21例，其中男性9例，女性12例，故最终纳入137例患者。将发生心血管疾病的48例患者作为患心血管疾病组，其余89例纳入未患心血管疾病组。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用成组设计两样本t检验；计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归模型分析KOA患者心血管疾病发生风险的影响因素；绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评估COMP水平对KOA患者心血管疾病患病风险的预测价值，计算曲线下面积(area under the curve，AUC)，AUC值>0.85表示诊断性能较高，0.70≤AUC值≤0.85表示有一定诊断性，AUC值<0.70表示诊断性能较差。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究组与对照组血清COMP水平的比较 研究组的血清COMP水平为(12.58±3.58)U/L，高于对照组的(6.85±1.50)U/L(t=15.162，P<0.001)。

2.2 患心血管疾病组与未患心血管疾病组血清COMP水平及一般资料的比较 患心血管疾病组和未患心血管疾病组患者的性别、吸烟史、饮酒史、Kellgren-Lawrence分级Ⅰ～Ⅱ级占比、病程、收缩压、舒张压、白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、RF、ESR、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、空腹血糖水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；而患心血管疾病组的体质指数、年龄、COPM、CRP水平均大于或高于未患心血管疾病组，HDL-C水平低于未患心血管疾病组(均P<0.05)。见表1。

表1 患心血管疾病组与未患心血管疾病组观察指标的比较

2.3 影响KOA患者发生心血管疾病的多因素Logistic回归分析 将2.2中的所有因素作为自变量，KOA患者是否发生心血管疾病作为因变量(发生=1，未发生=0)，进行Logistic回归分析，赋值情况见表2。结果显示，体质指数、年龄、COMP水平、CRP水平、HDL-C水平均是影响KOA患者发生心血管疾病的危险因素(均P<0.05)。见表3。

表2 赋值表

表3 影响KOA患者发生心血管疾病的多因素Logistic回归分析

2.4 血清COMP水平对KOA患者发生心血管疾病的预测价值 ROC曲线分析结果显示，血清COMP水平预测KOA患者发生心血管疾病的AUC为0.881(95%CI：0.725,0.921)，最佳截断点为13.44 U/L，对应的灵敏度为81.25%(39/48)，特异度为76.40%(68/89)，准确度为78.10%(107/137)。见图1。

图1 COMP水平预测KOA患者发生心血管疾病的ROC曲线

3 讨 论

KOA是一种慢性退行性疾病，多见于中老年人，KOA的发生涉及全身及局部多种因素，包括炎症反应、软骨营养、代谢异常、高龄、外伤、过劳、肥胖等。KOA的病理变化表现为关节软骨局部软化、糜烂，继发骨膜、关节囊及关节周围肌肉改变，关节面生物应力平衡失调，并形成恶性循环，引起疼痛、僵硬、关节肿胀、活动受限，严重影响患者的正常工作和生活[14]。心血管疾病的发生与年龄、肥胖、炎症等因素有关，其病因与KOA存在重叠，二者合并发生时，对患者健康和生活质量的影响增加[15]。因此，选取灵敏度较高的因子预测KOA患者心血管疾病的发生风险对做好心血管疾病的防治管理具有重要意义。

COMP是一种新发现的细胞外基质蛋白，在关节软骨、滑膜、肌腱、骨骼等组织中广泛存在，能与其他细胞外基质蛋白结合，催化Ⅱ型胶原的聚合[16]。在骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性关节炎等骨关节炎疾病中，COMP既可被正常组织降解，也可被增生的病理组织合成，其在组织液及血液循环中的浓度升高，是骨关节疾病诊疗及预后判断的常用指标[17]。随着对COMP研究的不断深入，有研究发现COMP是人体血管壁的正常组成成分，能影响平滑肌的表型转化，维持血管稳态[18]。研究表明，COMP可在基质水解酶的作用下发生降解，诱导血管平滑肌细胞的迁移和转化，促进血管内膜增生和中膜钙化，参与动脉粥样硬化的发展过程[19]。刘聪辉等[20]研究认为COMP参与血管钙化的过程，血清COMP水平的变化可在一定程度上预测心脑血管事件的发生风险。本研究结果显示，研究组和患心血管疾病组的血清COMP水平分别高于对照组和未患心血管疾病组，且患心血管疾病组的体质指数、年龄大于未患心血管疾病组，CRP水平高于未患心血管疾病组，HDL-C水平低于未患心血管疾病组(均P<0.05)，说明血清COMP水平、体质指数、年龄、CRP水平、HDL-C水平与KOA患者心血管疾病的发生有关。

本研究Logistic回归分析结果显示，体质指数增高、年龄增大，以及COMP、CRP、HDL-C水平升高均是导致KOA患者发生心血管疾病的危险因素(均P<0.05)，提示除体质指数、年龄、CRP、HDL-C这些影响心血管疾病发生的常规因素外，COMP水平升高也可增加KOA患者心血管疾病的发生风险。这可能是因为KOA患者的软骨退化，骨膜、关节囊发生损伤，且存在骨质增生，导致COMP被大量释放进入血液，促进血管壁的钙化，从而参与动脉粥样斑块的形成，增加心血管疾病的发生风险[21]。研究表明， COMP是人动脉粥样硬化斑块、狭窄斑块及不同动脉硬化斑块基质的重要组成成分[22]。因此，血清COMP水平越高，KOA患者发生心血管疾病的风险越大。何雨峰等[23]研究发现，冠心病患者的COMP水平高于正常人群，是冠状动脉钙化的独立危险因素，对预测冠状动脉钙化有较高的价值。本研究ROC曲线分析结果显示，COMP水平预测KOA患者发生心血管疾病的AUC为0.881，灵敏度为81.02%，特异度为76.64%，准确度为78.10%，说明COMP水平对预测KOA患者心血管疾病的发生具有较高的价值。

综上所述，KOA患者血清COMP水平的异常升高，血清COMP升高是KOA患者发生心血管疾病的危险因素，其或可作为预测KOA患者心血管疾病患病风险的预测指标。然而，本研究存在样本量较小、随访时间较短等不足，今后仍需进一步实施多中心、多病例、长时间随访的研究，以获得更加丰富、全面的数据，为KOA患者心血管疾病发生风险的预测提供更加客观的参考。