中性粒细胞计数和中性粒细胞/淋巴细胞比值在评估2型糖尿病患者合并冠心病中的价值▲

李金燕 杨 帆 陆思颜

(1 桂林医学院研究生院，广西桂林市 541001，电子邮箱:694673395@qq.com；2 桂林医学院附属医院内分泌科，广西桂林市 541001)

糖尿病是一种以慢性血糖升高为特征的代谢性疾病，其可增加心血管疾病尤其是冠心病的患病风险，而并发心血管事件是糖尿病患者致残、致死的主要原因[1]。对于糖尿病患者，胰岛素抵抗、慢性高血糖、慢性低度炎症刺激等内在环境因素，以及肥胖、血脂升高、高血压等危险因素，很容易诱发冠状动脉粥样硬化的发生或促进其发展，甚至可导致高危冠状动脉的斑块形成[2]。冠状动脉造影检查是筛查冠状动脉病变的主要手段，但其费用较高，且属于有创操作，因此很难成为冠状动脉病变常规筛查的手段。有研究显示，当冠状动脉斑块不稳定时，斑块周围血栓及血小板聚集，并释放出大量炎性物质，刺激白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-17、C-X-C基序趋化因子配体(C-X-C motif chemokine ligand,CXCL)1和CXCL2生成,促使中性粒细胞在斑块破裂处聚集[3]，从而使外周血管中性粒细胞数量升高，因此中性粒细胞与淋巴细胞数量均可预测冠状动脉病变[4-6]。还有学者发现，中性粒细胞/淋巴细胞比值作为一项整合型炎症指标，与糖尿病并发症[7]、冠心病[4]、慢性阻塞性肺疾病[8]、新型冠状病毒肺炎[9]等多种疾病的发生、发展密切相关。但对于2型糖尿病患者，中性粒细胞与淋巴细胞或两者的比值是否对冠状动脉病变有评估价值，目前尚未完全清楚。本研究探讨中性粒细胞计数和中性粒细胞/淋巴细胞比值用于评估2型糖尿病患者是否合并冠心病的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2020年6月因急性胸痛在桂林医学院附属医院心血管内科就诊的79例2型糖尿病患者作为研究对象。2型糖尿病的诊断参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》制定的诊断标准[10]，即糖尿病典型症状加以下3项中的其中一项即可诊断：随机血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7.0 mmol/L、OGTT后2 h血糖≥11.1 mmol/L；如无典型症状者，需再次检测证实。纳入标准：符合2型糖尿病的诊断标准，年龄31～80岁。排除标准：1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒及高渗高血糖综合征、甲状腺功能异常、严重肝肾功能损害、周围血栓栓塞性疾病、先天性心脏病、近期有感染及发热、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、风湿性疾病、结缔组织病、血液系统相关疾病、恶性肿瘤放化疗后、近期有口服抗血小板类药物及降脂相关药物史、Killip分级或美国纽约麻醉医师协会分级Ⅲ级或Ⅳ级、近期有脑卒中病史的患者。其中男性50例，女性 29 例。根据冠状动脉造影结果，将患者分为糖尿病合并冠心病组(A组，至少有1支冠状动脉狭窄程度≥50%)49例和糖尿病合并冠状动脉狭窄组(B组，冠状动脉狭窄程度<50%)30例。另选取34例健康正常人作为C组。研究对象对本研究知情同意，本研究已通过桂林医学院附属医院伦理委员会严格审查。

1.2 研究方法

1.2.1 收集资料：收集所有研究对象的一般资料，包括年龄、性别、体质指数、高血压病史、糖尿病病程、吸烟史(连续或累积吸烟6个月或以上者)。

1.2.2 生化指标检测：采集患者空腹静脉血，送至检验科采用全自动流式血细胞计数仪及西门子ADVIA 2400生化分析仪检测淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、血小板分布宽度、平均血小板体积、血小板压积、大型血小板比率、糖化血红蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、二氧化碳、肾小球滤过率、胱抑素C、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(free tetraiodothyronine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、同型半胱氨酸、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C、HDL-C、载脂蛋白A、载脂蛋白B水平，并计算中性粒细胞/淋巴细胞比值、LDL-C/HDL-C比值、单核细胞/HDL-C比值。所有操作均按照说明书执行。

1.2.3 冠状动脉造影检查：使用飞利浦FD20平板血管造影系统行冠状动脉造影。

1.3 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，不符合正态分布的计量资料以中位数(M)和四分位数间距(QR)表示，正态分布且方差齐的资料采用方差分析进行比较，否则采用秩和检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析2型糖尿病患者合并冠心病的影响因素；受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价中性粒细胞水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值诊断2型糖尿病患者合并冠状动脉病变的价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组临床资料比较 与C组比较，A组和B组年龄、高血压比例以及空腹血糖、糖化血红蛋白、尿酸水平均升高，A组男性比例、中性粒细胞计数、三酰甘油水平、LDL-C/HDL-C升高，而单核细胞计数、总二氧化碳水平、HDL-C、单核细胞/HDL-C降低，B组体质指数升高(均P<0.05)。与B组比较，A组男性比例、中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值、LDL-C水平、LDL-C/HDL-C比值、单核细胞/HDL-C比值、载脂蛋白B水平均升高(均P<0.05)。见表1。

2.2 2型糖尿病患者合并冠心病的影响因素 以至少1支冠状动脉病变狭窄程度≥50%为因变量(否=0，是=1)，以男性患者比例、中性粒细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、LDL-C、LDL-C与HDL-C比值、单核细胞与HDL-C比值、载脂蛋白B为自变量(均为连续变量)进行多因素Logistic回归分析。结果显示，中性粒细胞计数与糖尿病患者合并冠心病有关(P<0.05)，见表2。

表1 3组基线资料及实验室指标的比较

2.3 中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值评估2型糖尿病患者合并冠心病的价值 ROC曲线分析结果显示，中性粒细胞/淋巴细胞比值评估2型糖尿病患者合并冠心病的曲线下面积为0.765(95%CI：0.662，0868；P<0.001)，临界值为2.53时，灵敏度为63.3%，特异度为86.7%；中性粒细胞计数评估2型糖尿病患者合并冠心病的曲线下面积为0.857(95%CI：0.777，0.938；P<0.001)，取临界值为5.1×109/L时，其灵敏度为69.4%，特异度为88.6%。见图1。

表2 多因素Logistic回归分析结果

图1 中性粒细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值评估2型糖尿病患者合并冠心病的ROC曲线

3 讨 论

脂质渗入、损伤应答、慢性炎症等机制学说被认为与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。活化的中性粒细胞可产生中性粒细胞肽，后者可刺激人冠状动脉内皮细胞，引起单核细胞黏附和转运，继而引发巨噬细胞氧化应激，促使泡沫细胞形成，从而参与粥样斑块形成[11]。中性粒细胞还可释放髓过氧化物酶及过氧化氢，导致冠状动脉病变梗死区炎症加重，使心肌细胞减少[12]。髓过氧化物酶还可以诱导LDL氧化，并消耗血管内皮产生的一氧化氮，增加动脉粥样硬化风险[13]。有研究显示，髓过氧化物酶抑制剂可以保护血管内皮细胞免受中性粒细胞诱导的损伤，继而抑制动脉粥样硬化的发展[14]。还有研究显示，白细胞分泌的趋化因子配体3还可诱导中性粒细胞趋向动脉粥样硬化斑块，从而加速动脉病变[15]。以上研究提示，动脉粥样硬化的发生与炎症反应、氧化损伤密不可分，其中中性粒细胞可能参与该过程。糖尿病是以慢性血糖升高为特点的代谢性疾病，在高血糖环境下，中性粒细胞、中性粒细胞外网状陷阱中的循环标志物增加，造成血管内皮损伤，形成斑块。有研究显示，糖尿病患者冠状动脉粥样硬化的发生率明显高于正常人群[2]，而中性粒细胞是否参与糖尿病患者冠状动脉病变的发生，目前尚未明确。本研究结果显示，A组中性粒细胞计数均高于B组和C组(P<0.05)，提示中性粒细胞可能与糖尿病患者合并冠状动脉病变有关；Logistic回归分析显示中性粒细胞计数是2型糖尿病患者合并冠心病的影响因素(P<0.05)，这提示中性粒细胞计数或许可用于评估2型糖尿病患者的冠状动脉病变。

中性粒细胞/淋巴细胞比值是近期发现的炎症标志物，与动脉粥样硬化的发生有关[16-17]，但其与2型糖尿病并发冠心病的关系如何，相关研究报告较少。本研究结果显示，A组中性粒细胞/淋巴细胞比值高于B组，提示中性粒细胞/淋巴细胞比值与2型糖尿病合并冠心病有一定关系，且其评估2型糖尿病患者是否合并冠心病的曲线下面积为0.765，因此我们认为其在评估2型糖尿病患者是否合并冠心病中有一定的价值。但多因素分析结果显示，中性粒细胞/淋巴细胞比值并不是2型糖尿病患者合并冠心病的影响因素，与相关研究报告的结果[18-19]不符，这可能与本研究中样本量较小有关，今后需增加样本量进一步研究。

冠状动脉造影检查是诊断冠状动脉病变的主要方法，但其为有创操作，且价格较高，部分糖尿病患者出现胸闷、胸痛症状时难以接受该检查以筛查冠状动脉病变。而中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值的检测方法较为简单，患者普遍能接受。本研究结果显示，中性粒细胞计数评估2型糖尿病患者是否合并冠心病的曲线下面积为0.857，临界值为5.1×109/L时，其灵敏度为69.4%，特异度为88.6%，中性粒细胞/淋巴细胞比值评估2型糖尿病患者是否合并冠心病的曲线下面积为0.765，提示这两个指标均能较好地评估2型糖尿病患者是否合并冠心病，这或许能为基层医院开展2型糖尿病患者冠状动脉病变的筛查提供指导依据。

综上所述，2型糖尿病患者合并冠心病时中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值升高，其中中性粒细胞计数升高时2型糖尿病患者合并冠心病的可能性大。中性粒细胞计数和中性粒细胞/淋巴细胞比值在评估2型糖尿病患者是否合并冠心病中具有一定的价值。