早期补充甘油磷酸钠对极低出生体重早产儿骨代谢及体格发育的影响

黄 莹 陈志凤 卢珍通

广东省东莞市人民医院儿科，广东东莞523000

随着早产儿救治技术的提升，极低/超低出生体重早产儿的生存率不断提高，早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease，MBD）也日益受到临床关注[1-2]。以往由于早产儿MBD早期缺乏典型的临床症状和体征，多在出现明显的佝偻病表现甚至骨折时才被发现。而近年随着对该病认识的提高，人们知道钙、磷及维生素D供给不足是其最根本的病因[3]。对早产儿MBD预防的意义远大于治疗，如何才能最好地防治此病是目前临床研究的重点[4]。本文回顾东莞市人民医院儿科2019年1月至2020年6月住院治疗的极低出生体重早产儿128例，其中早期补充甘油磷酸钠治疗的65例，无补充甘油磷酸钠的63例，分析早期补充甘油磷酸钠对极低出生体重早产儿MBD及体格发育的影响，为临床补充矿物质预防早产儿MBD提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾东莞市人民医院儿科2019年1月至2020年6月住院治疗的极低出生体重早产儿的临床资料。分析对象的纳入标准：①出生体重＜1500 g；②出生胎龄＜32周；③使用静脉营养支持时间＞2周；④住院时间＞4周。排除标准：①出生有重度窒息史；②合并消化道畸形或新生儿坏死性小肠结肠炎；③使用激素治疗＞3 d。

甘油磷酸钠注射液为本院药房临购使用品种，供应不稳定，时有缺药，因此最终纳入分析的早期补充甘油磷酸钠治疗的极低出生体重早产儿有65例（补磷组），无补充甘油磷酸钠的极低出生体重早产儿有 63例（对照组）。补磷组，男34例（52.31%），女31例（47.69%）；对照组男34例（53.97%），女29例（46.03%）。两组在性别比例、平均出生胎龄、体重、身长、头围上差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表l。

1.2 方法

1.2.1 对照组常规营养治疗 出生后1周，奶量达20 ml/（kg·d），即补充维生素 D 800～ 1000 U/d，同时补充维生素A 1500 U/d（维生素D滴剂，国药控股星鲨制药有限公司，国药准字H35021450，维生素D3：400 U/粒；维生素AD滴剂，山东达因海洋生物制药有限公司，国药准字H37022973，维生素 A：1500 U、维生素 D3：500 U/粒）。出生后根据血清钙（calcium，Ca2+）水平，适当补钙。

1.2.2 补磷组营养治疗 在常规营养治疗的基础上，出生后3～5 d开始在静脉营养中加入甘油磷酸钠注射液（华瑞制药有限公司，国药准字H10950042，规格：10 ml∶2.16 g）1～2 ml/（kg·d），根据血清磷（phosphorus，Pi）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平调整甘油磷酸钠补充量，疗程2～3周。

1.3 观察指标

两组的出生体重、胎龄、身长、头围等一般资料。两组出生后48 h内、出生后1周、2周、3周、4周、6周及出院时血清Ca2+、Pi、ALP水平。出院时两组的体重、身长、头围等体格发育指标。

1.4 统计学方法

所有统计学分析在SPSS 20.0软件上进行。正态分布计量资料采用（）表示，两组均数比较采用t检验，非正态分布计量资料采用秩和检验。计数资料采用[n（%）]表示，两组率的比较采用Fisher确切概率法检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清Ca2+、Pi、ALP水平比较

补磷组和对照组在出生后48 h和生后1周时的血清Ca2+、Pi、ALP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；出生后2周时补磷组的血清Ca2+、Pi水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；出生后3周、4周、6周及出院时补磷组的Pi水平明显高于对照组，而ALP水平则明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清Ca2+、Pi、ALP水平比较（）

表2 两组血清Ca2+、Pi、ALP水平比较（）

组别 n 48 h 1周 2周Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP补磷组 65 1.77±0.24 1.89±0.47 233.94±85.82 2.25±0.18 1.19±0.45 298.41±125.45 2.35±0.15 1.66±0.58 421.61±173.21对照组 63 1.74±0.21 1.78±0.51 230.70±82.02 2.27±0.16 1.13±0.25 313.64±99.86 2.24±0.17 1.15±0.35 450.35±157.60 t值 0.888 1.308 0.218 -0.631 1.070 -0.760 -3.877 6.093 -1.117 P值 0.376 0.193 0.828 0.259 0.287 0.449 0.000 0.000 0.329组别 n 3周4周Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP补磷组 65 2.29±0.14 1.84±0.57 401.81±111.42 2.30±0.17 2.00±0.42 355.76±108.45对照组 63 2.32±0.15 1.43±0.55 476.71±155.13 2.31±0.14 1.74±0.50 414.07±146.51 t值 -1.013 4.196 -3.129 -0.762 3.067 -2.512 P值 0.313 0.000 0.002 0.447 0.003 0.013组别 n 6周出院时Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP补磷组 65 2.34±0.08 1.93±0.36 297.86±123.41 2.35±0.07 1.99±0.28 290.43±91.28对照组 63 2.28±0.11 1.71±0.37 357.74±115.24 2.32±0.11 1.74±0.38 358.08±114.45 t值 2.856 2.800 -2.350 1.934 4.198 -3.690 P值 0.005 0.006 0.021 0.056 0.000 0.000

2.2 出院时两组体格发育指标比较

补磷组和对照组在出院时的纠正胎龄和出院体重比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但出院时补磷组的身长和头围水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 两组一般情况的比较

表3 出院时两组体格发育指标比较（）

表3 出院时两组体格发育指标比较（）

组别 n 纠正胎龄（周）体重（kg） 身长（cm） 头围（cm）补磷组 65 36.58±1.67 2.12±0.1645.01±2.39 30.96±1.77对照组 63 36.56±0.84 2.09±0.1644.19±1.85 30.39±0.98 t值 0.126 1.192 2.151 2.259 P值 0.900 0.235 0.033 0.027

3 讨论

我国每年大约有150万的早产儿，占全球早产儿的10%左右。随着我国“全面两孩”政策的实施，高龄产妇比例逐年增加，早产儿的发生率也相应升高。近年随着医疗救治水平的不断提升，极低出生体重早产儿的存活率也在不断提高，但这些早产儿是一个特殊群体，其出生后面临着各种各样的营养生长问题。胎儿期大部分的骨矿化以及钙磷沉积发生在妊娠最后3个月，早产使得这个钙磷储备的关键时期被提前中断，导致胎儿先天矿物质不足。据报道，早产胎龄越低，MBD发生率越高，程度越重[5]，早产胎龄＜28周的MBD发生率高达30%，而约55%出生体重＜1 kg的早产儿有佝偻病的影像学表现[6]。而出生后对早产儿营养支持中的蛋白质、脂肪、碳水化合物三大营养素的合理应用已足够重视，但往往容易忽视维生素及钙、磷、锌、铁等营养元素的额外补充需求。因此，早产儿MBD是先天钙磷储备不足以及出生后早期未及时额外补充钙磷所致，当早产不可避免时，于出生后早期及时额外补充钙磷则是预防MBD的有效措施。

新生儿体内的维生素D主要在妊娠晚期从母体吸收而来，因此早产儿比足月儿更容易出现维生素D缺乏。而维生素D缺乏会影响钙磷吸收代谢[7]。目前对早产儿维生素D的补充已有统一共识[8]，本组早产儿均严格按照指南于生后1周，奶量达 20 ml/（kg·d），即补充维生素 D 800 ～ 1000 U/d，同时补充维生素A 1500～1800 U/d。并根据血清钙水平，适当补钙。有研究指出Pi水平用于早期诊断早产儿MBD特异度较高，Pi＜2 mmol/L表明矿物质不足，Pi＜1.8 mmol/L常有佝偻病影像学改变，Pi＜1.8 mmol/L是发生MBD的独立危险因素[9]。ALP是反映骨代谢的灵敏指标，可由骨、肝、肾、肠道等组织分泌，能促进钙磷在骨胶原的沉积，一般出生后3周内有升高的过程，而且当矿物质供给不足时可持续升高[10]。有报道血清ALP＞900 U/L，结合Pi＜1.8 mmol/L早期诊断MBD的灵敏度高达100%，特异度也达70%[11]。近年临床已意识到出生后早期补充磷制剂，预防早产儿MBD的重要性[12]。本资料中的补磷组就是于出生后3～5 d开始额外补充甘油磷酸钠磷，并根据血清磷和ALP水平调整补充量。

本组结果显示，两组早产儿在出生后48 h和出生后1周时血清Ca2+、Pi、ALP水平基本相当。说明两组早产儿在宫内的钙磷储备基本一致。出生后2周时补磷早产儿的血清Ca2+、Pi水平已高于未补磷早产儿。国内易璐等[13]研究发现出生后早期不补充钙磷的早产儿，尤其是胎龄28～30周者，常出现低磷血症，而出生后早期补充钙磷的早产儿，其Pi水平在生后第2周即可升至正常，与本研究结果一致。提示出生后早期磷制剂的额外补充，在出生后2周内已经开始增加早产儿体内的钙磷储备，修复其骨矿化过程。生后3周、4周、6周及出院时补磷早产儿的Pi水平均明显高于未补磷早产儿，而ALP水平则明显低于未补磷早产儿。结果与Chin等[14]报道一致。说明补磷治疗有助于持续改善早产儿骨代谢的生化指标，随着早产儿体内钙磷储备的增加，骨矿化持续修复。两组早产儿的血清钙水平无明显差别，因为早产儿发生骨代谢异常时，会首先动员骨钙释放以保持正常血钙水平，因此血清钙不能作为早期诊断MBD的指标[15]。两组早产儿出院时的纠正胎龄和出院体重无明显差异，但早期补磷早产儿出院时的身长和头围水平更高，进一步说明早产儿出生后早期磷制剂的额外补充，不单是预防MBD的有效措施，还有助于早产儿的骨骼生长。

综上所述，出生后早期补充甘油磷酸钠有助于改善极低出生体重早产儿的骨代谢状态，修复其骨矿化过程，从而有效预防早产儿MBD的发生，同时还有助于早产儿的骨骼生长。由于极低出生体重早产儿的血容量极少，为避免医源性失血，临床需尽量减少抽血量，因此本研究并未同时监测另一个较为敏感可靠反映骨代谢状况的指标25-羟维生素D3水平。若能同时检测，此研究结果对临床的指导意义将会更大。