茵陈利胆汤联合经皮经肝胆管穿刺引流术治疗胆管癌合并梗阻性黄疸的临床效果研究

夏振威，张 晶，郭 涛，孙保木

胆管癌是源于胆道系统的恶性肿瘤，占肝胆系统恶性肿瘤的7%～10%[1]。因早期缺乏典型临床症状，肿瘤呈浸润生长，故难以发现，绝大多数患者是因胆管癌引起的胆汁流出道受阻，出现身目黄染、皮肤瘙痒、胆红素升高、肝内胆管扩张等梗阻性黄疸表现就诊而确诊。持续性胆道梗阻导致胆道系统内压升高，胆红素反流入血，导致肝肾功能、免疫功能、凝血功能障碍、感染等[2]，而且限制手术、放化疗等进一步针对胆管癌的治疗[3-4]。经皮经肝胆管穿刺引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD)是目前胆管引流的主要方式之一，可有效解除胆道梗阻。通过PTCD重建胆汁排泄通路后，促进胆汁排泄，改善肝功能成为治疗重点之一。本研究选取胆管癌合并梗阻性黄疸患者72例，采用茵陈利胆汤联合PTCD治疗，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月—2020年10月在海军军医大学第三附属医院中西医结合科住院的胆管癌合并梗阻性黄疸患者72例。将患者按照年龄（≤60岁、>60岁）、黄疸病程（≤20 d、>20 d）、胆红素水平（≤300 μmol/L、>300 μmol/L）三因素相近的条件配对，再随机分为PTCD组（对照组）与茵陈利胆汤联合PTCD组（治疗组），每组36例。两组患者性别、年龄、病程及总胆红素差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入标准 西医诊断参考《胆管癌诊断与治疗-外科专家共识》[5]中胆管癌诊断标准；中医诊断标准参照《中医内科学》中有关黄疸的辨证标准[6]。需同时符合以下标准：1）所有入组患者均经病理或临床诊断为胆管癌，并经B超、CT或MRI等影像学检查明确为胆管癌引起的胆道梗阻，伴肝内胆管扩张；同时中医辨证属于“阳黄”；2）总胆红素升高，且直接胆红素占比>60%，伴谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等升高；3）体能状态卡氏评分(KPS)评分≥50分，预计生存时间≥6个月；4）本研究经医院伦理委员会批准，患者或授权家属签署治疗知情同意书。

1.3 排除标准及剔除标准 排除标准：1）排除肝功能衰竭，溶血性黄疸，遗传性疾病等引起的黄疸；排除胆管炎、胆管结石、胰腺癌、肝癌等非胆管癌导致的梗阻性黄疸；排除中医诊断属于阴黄者；2）入组前即合并有严重胆道感染、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症者；3）合并其他器官严重疾病者；4）排除治疗前后3月内接受其他利胆或中药治疗的患者；5）排除妊娠、哺乳期患者，排除依从性差患者。剔除标准：1）不能很好配合研究者；2）病情变化或出现重度感染、胆道出血、消化道出血等并发症者；3）胆管梗阻较复杂，PTCD不能完全有效解除梗阻者。

1.4 治疗方法 两组均给予西医基础治疗，排除治疗禁忌后均行PTCD术解除胆道梗阻，术后观察记录患者临床症状的变化，记录每天的胆汁引流量，定期复查血常规、肝肾功能、电解质等指标。治疗组从PTCD术后第2天开始给予茵陈利胆方治疗。治疗时间为14 d。茵陈利胆汤药物组成：茵陈30 g，大黄6 g，栀子15 g，柴胡12 g，郁金12 g，莪术15 g，丹参15 g，苦参15 g，猪苓15 g，半枝莲15 g，白花蛇舌草15 g。药房自动煎药机浓煎为200 mL/包，每天早晚各服用1包。西医基础治疗：包括保肝降酶退黄（谷胱甘肽、异甘草酸镁）、抗感染（莫西沙星或哌拉西林他唑巴坦）及补充水电解质等对症治疗。

1.5 疗效判定

1.5.1 中医证候疗效评价标准 参照《中药新药治疗黄疸临床指导原则》中的症状分级表[7]对患者的临床表现进行评价，选择黄染、皮肤瘙痒、恶心呕吐、胁肋痛、纳差、乏力6种典型症状，每个症状分为4个级别，按无、轻、中、重程度分别计为0、1、2、3分，记录患者治疗前后症状积分变化。

1.5.2 生活质量评价标准 采用KPS标准评价患者治疗前后的体能状态评分变化。

1.5.3 梗阻性黄疸疗效指标及标准 记录患者治疗前及治疗后14 d的转氨酶、总胆红素、总胆汁酸等肝功能指标。以《黄疸的诊断依据、证候分类、疗效评价》(中华人民共和国中医药行业标准ZY/T001.1-94)为依据。显效：黄疸完全消退，血清总胆红素和ALT水平恢复正常，尿胆红素定性（－）或（±）；有效：黄疸明显消退，血清胆红素和ALT水平下降程度>50%，尿胆红素定性（－～++）；无效：黄疸消退不明显或加重，实验室检查结果未达到有效标准者。

1.5.4 不良事件记录 观察患者治疗过程中出血、感染、肝肾功能异常等不良事件发生情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件进行分析，计量资料采用表示，满足正态分布或近似正态分布且方差齐性者选择配对t检验；不满足正态分布者选用Wlicoxon秩和检验。计数资料采用例（%）表示，比较用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医症候积分及肝功能比较 治疗后两组患者黄染、纳差、乏力临床症状积分及总胆红素和ALT比较差异有统计学意义（P<0.05），治疗组明显优于对照组。见表2。

表2 两组治疗前后中医症候积分及生化指标比较

2.2 两组患者治疗前后KPS评分变化比较 两组患者治疗后KPS均较治疗前好转，治疗组改善优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后KPS评分变化比较

2.3 两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率高 于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组临床疗效比较

2.4 不良反应 两组患者PTCD术均获成功，各有5例患者术后胆汁量较大，小便量减少，影响肾功能电解质，经加强补液等对症治疗后好转。治疗组有1例因胆管癌栓出血量较大，予夹闭引流管、止血等处理后，未继续出血。

3 讨论

胆管癌合并梗阻性黄疸，中医对其认识归属“黄疸” “癥瘕”“积聚”“胁痛”等范畴。《内经》中记载“湿热相交，民当病疸”。《伤寒论》云：“两阳熏灼，其身必黄……此为瘀热在里，身必发黄。”《景岳全书杂证谟•黄疸》中提到“阳黄者，证因湿多成热，热则生黄，此即所谓湿热之证也”。传统中医认为黄疸是由于感受湿热疫毒等外邪，导致湿浊阻滞，脾胃肝胆功能失调，胆液不循常道，随血泛溢而成。但随着现代医学发展，尤其结合胆管癌的病理机制研究，中医对其认识不断加深，如关幼波教授提出“治黄必治血、血行黄易却；治黄需解毒，解毒黄易除；治黄要治痰，痰化黄易散”，从血瘀、痰毒论治黄疸[8]。周晓园教授采用利湿退黄、清热解毒、理气化瘀等方法治疗胆管癌[9]。痰瘀湿毒贯穿胆管癌全部病程，在发病初期湿热内蕴明显，以利湿退黄为主，中期痰瘀湿毒夹杂为患，以清热利湿解毒为主，晚期则以气血暗耗，脏腑亏损明显，以扶正驱邪为主。但胆管癌合并梗阻性黄疸早期，湿热熏灼，黄染泛溢肌肤，同时痰毒瘀阻已或多或少显现，因此强调同时干预，根据长期经验总结形成协定处方：茵陈利胆汤（茵陈30 g，大黄6 g，栀子15 g，柴胡12 g，郁金12 g，莪术15 g，丹参15 g，苦参15 g，猪苓15 g，半枝莲15 g，白花蛇舌草15 g）。方中以治疗湿热内蕴为主方的茵陈蒿汤为底方，重在清热利湿、通利三焦、泻热逐瘀，导湿热从大小便而去；辅以柴胡、郁金疏肝理气行血；莪术、丹参活血化瘀，改善肝脉微循环；苦参、猪苓加强燥痰利湿之效；半枝莲、白花蛇舌草解毒散结。全方共奏清热利湿退黄、燥湿解毒化瘀之效。

PTCD与经内镜逆行胆胰管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）并置管引流是目前胆管引流的两种主要方式，PTCD因其操作较简便、疗效肯定、并发症少、价廉经济等优点而被广泛应用于临床。对于早期可手术患者，经PTCD术前胆管引流可改善患者肝功能，控制胆道感染，提高手术耐受力，有利于降低术后并发症及病死率[10]。对于无法手术根治的患者，行姑息性胆管引流可减轻黄疸症状，延长患者生存时间。因此不管是积极手术还是姑息治疗，对于胆管癌引起的梗阻性黄疸，都应尽快解除胆道梗阻，促进胆汁排泄，改善肝脏功能。然而单纯PTCD或ERCP引流并不能有效解决严重黄疸患者的毛细胆管梗阻和肝细胞胆汁淤积情况。研究发现中医药不仅能改善胆管系统胆汁瘀滞状态[11]，促进胆汁排泄、肝功能恢复，而且能调节免疫功能，减少并发症，延长生存时间等[12-15]。因此将具有利胆、退黄、解毒作用的茵陈利胆汤和PTCD联合治疗胆管癌合并梗阻性黄疸患者具有重要意义。

本课题组前期临床观察发现，患者年龄、病程及总胆红素水平对治疗效果影响较大，为降低干扰因素，故选择配对研究。入组时两组患者一般资料无差异，治疗两周后部分中医临床症状及胆红素、转氨酶均较治疗前好转，但治疗组胆红素、谷丙转氨酶好转优于对照组，另外在黄染、纳差、乏力中医症状改善方面也明显优于对照组，显示出中医药在缓解患者临床症状中的重要作用。而胁肋痛较治疗前无明显差异，考虑与PTCD术后影响患者主观感觉有关。治疗组患者KPS评分及有效率也优于对照组，差异有统计学意义。说明较之单纯PTCD，加用茵陈利胆汤能有效促进胆汁排泄，加快肝脏功能恢复，改善患者纳差、乏力等临床症状，提高临床疗效。同时目前常用的利胆退黄药物如熊去氧胆酸胶囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸费用高昂，加用中医药不仅缩短患者退黄时间，而且减少住院费用。本研究显示对于胆管癌合并梗阻性黄疸患者，茵陈利胆汤联合PTCD术具有一定临床实用价值，值得进一步研究。