胰腺钙化疾病谱及其与胰腺疾病恶变关系

王剑 王伟

1临沂市肿瘤医院放疗一科，临沂 276000；2上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺中心，上海 200025

【提要】 168例胰腺钙化涵盖了6个病种，其中慢性胰腺炎(CP)钙化者占73.2%。胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)恶变病例中的钙化比例高于无恶变病例中比例(8.3%比0.7%)。CP癌变风险较高的独立风险因素为胰腺肿块以及胰腺实质萎缩、年龄>55岁、体重指数(BMI)>24 kg/m2、胰腺钙化。肿块型CP的癌变主要独立风险因素为胰腺钙化。

CP是一种胰腺的病理性纤维化-炎性综合征(pathologic fibro-inflammatory syndrome)，涉及个体的遗传因素、环境因素和(或)其他致病因素导致的对胰腺实质损伤发生的持续性病理性反应。该病早期往往无任何不适及异常发现，中晚期可出现腹痛、糖尿病、腹泻及胰腺萎缩、胰管扭曲、胰管扩张、胰腺钙化等影像学表现。因此，胰腺钙化一直为CP诊断的核心标准之一[1,2]。然而，胰腺钙化也常见于CP以外的其他胰腺疾病，其与胰腺恶性疾病的关系也时有报道[3-5]。本研究旨在分析与胰腺钙化有关的基本疾病谱，探讨胰腺钙化不同特征对诊断CP与胰腺疾病恶变的临床意义。

一、资料和方法

1．数据获取：使用上海瑞金医院胰腺病中心的胰腺疾病电子数据库，检索2003年至2018年行手术治疗的胰腺钙化病例、相应病种例数及临床资料。

2．定义：所有病例的诊断依据均为组织病理。恶性实性假乳头状瘤(solid pseudopapillary tumors, SPT)的诊断标准为有血管侵犯、神经周围侵犯、局部组织侵犯或远处转移的病理学证据[6-7]。胰腺钙化定义为CT平扫时胰腺内散在或团聚状高密度病灶。主胰管或分支胰管内的钙化为胰管结石。胰管扩张定义为胰管直径分别>4 mm(胰头)、3.5 mm(胰体)或1.5 mm(胰尾)[8-9]。超过一半的胰腺的前后宽度<1 cm为胰腺萎缩[10]。胆总管横向直径>7 mm定义为胆总管扩张[11]。可疑淋巴结定义为直径>1 cm的淋巴结。若肿块包绕肠系膜上动脉周长90°以上、胰周大动脉完全阻塞、或肿块与门静脉或肠系膜上静脉边缘接触180°以上，诊断为血管侵犯[12]。

3．临床资料：记录患者年龄、性别、体重指数(BMI)、病程时间、外部致病因素(吸烟史、饮酒史)、症状(腹痛、腹泻或消化不良、黑便、黄疸或尿色加深)、疾病史(糖尿病、胆囊结石或胆囊切除)、影像学表现(假性囊肿、胰腺肿块及位置、胰腺钙化、胰管扩张、胰腺萎缩、胆总管直径、胆总管扩张或支架置入术后、可疑淋巴结显示、动静脉包绕、肿瘤侵犯情况等)以及CA19-9、CA125、CEA等肿瘤学指标。

二、结果

1．基本资料：胰腺钙化发生在以下6种胰腺疾病。204例CP中合并钙化123例；345例胰腺神经内分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)中合并钙化17例；223例SPT中合并钙化13例；361例胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)中合并钙化5例；187例黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm，MCN)中合并钙化32例；381例浆液性囊腺瘤(serous cystic neoplasm，SCN)中合并钙化12例。其中，IPMN恶变病例的钙化比例显著高于无恶变病例(8.3%比0，P=0.000)，其他疾病的钙化比例差异均无统计学意义(表1)。

胰腺疾病合并胰腺钙化共168例，其中CP 123例(73.2%)，包括单纯CP钙化96例(57.1%)、CP合并IPMN 2例(1.2%)及CP合并胰腺导管腺癌25例(14.9%)，PNET 10例(6.0%)、SPT 13例(7.7%)、IPMN 5例(3.0%)、SCN 12例(7.1%)、MCN 5例(3.0%)。

2．胰腺钙化影像学特征与CP诊断：单纯胰腺实质钙化诊断CP的灵敏度和特异度分别为20.9%和2.2%，其中胰腺钙化弥散分布诊断CP的灵敏度和特异度分别为4.6%和93.3%；胰管结石诊断CP的灵敏度和特异度分别为79.1%和97.8%(表2)。

表1 胰腺钙化疾病谱及其在胰腺疾病恶性与无恶变状态中的差异

表2 胰腺钙化的影像学特征与慢性胰腺炎诊断

3．胰腺钙化影像学特征与恶变诊断：影像学特征中，单纯胰腺实质钙化中的局部胰腺实质钙化预测疾病恶变的意义较大；胰管结石预测非恶变意义较大(表3)。

表3 胰腺钙化的影像学特征与胰腺良恶性疾病的鉴别

204例CP中34例发生癌变；CP合并胰腺导管腺癌中胰腺钙化的比例与CP不合并胰腺导管腺癌的比例差异有统计学意义(75.0%比22.6%，P<0.001)；逐步logistic回归及多因素回归分析显示，癌变风险较高的因素依次为胰腺肿块、胰腺实质萎缩、年龄>55岁、胰腺钙化、BMI>24 kg/m2(表4)。

表4 204例慢性胰腺炎患者发生胰腺导管腺癌的多因素分析

讨论本研究结果显示，常见的发生胰腺钙化病种有6种，CP病例占所有钙化病例的73.2%，包括CP无癌变者、CP癌变者及CP合并IPNM者；非CP病例占所有钙化病例的26.8%，包括SPT(7.7%)、SCN(7.1%)、PNET(3.0%)以及IPMN(3.0%)、MCN(3.0%)，提示CP的影像学特征非常复杂，单纯依靠胰腺钙化诊断CP并不可靠。

胰管结石合并胰腺实质钙化为CP的主要影像学特征[2]。本研究结果显示，两者均存在时对CP的灵敏度和特异度最高，分别为72.7%和100%，而单纯胰腺实质钙化总体灵敏度和特异度较低，但单纯弥散分布的胰腺实质钙化对诊断CP特异度可达93.3%，与Javadi等[3]报道的弥散性实质钙化诊断CP的特异度91%，实质钙化和胰管结石诊断CP的特异度100%的结果类似。

在非CP疾病中，Procacci等[13]报道，具有厚壁钙化的多房性大囊性病变比壁薄而无钙化的单房性病变更易发生恶性肿瘤。Imhof和Frank[14]报道10例有钙化的PNET病例，7例为恶性。仅凭形态、位置判读，胰腺钙化与IPMN癌变无显著相关性[15]，但Taouli等[16]研究发现，胰管结石存在时，主胰管型IPMN发生癌变的可能性高达77%；Perez-Johnston等[17]报道，80%以上的IPMN恶变病例与胰腺粗大钙化有关。但上述恶变者同时有其他恶性病变的特征，如主胰管扩张、实性结节或>3 cm等[16-17]。另外，SPT的良恶性病例均可有胰腺钙化表现，对良恶性无鉴别意义[7,18]。本研究结果显示，IPMN恶变病例中的钙化比例显著高于无恶变病例，类似前期研究的结果[16-17]；而在其他疾病中钙化比例的差异无统计学意义，与前期研究有关SPT的结果相同，与P-NETs和MCN的研究结果不同[7,13-14,18]。进一步分析影像学特征后发现，单纯胰腺实质钙化对预测疾病恶变的意义较大，而胰管结石对预测恶变有保护作用。

在CP病例中，胰腺肿块为CP恶变的重要征象之一，尤其是合并胰腺钙化时[5]。此与肿块型CP的治疗以外科手术为一线选择方案的建议吻合[19]。本研究发现，胰腺肿块为CP恶变的最大风险因素(OR=24.4)，胰腺钙化的OR值较低(OR=3.7)，与前期研究结果类似[8]；此外，本研究还显示CP癌变的风险因素有胰腺实质萎缩、年龄>55岁、体重指数>24 kg/m2等，建议CP良恶性鉴别时需要多种因素综合考量，尤其要注意对肿块型胰腺炎合并胰腺钙化病灶的癌变风险的高度关注，并建议外科手术为一线治疗方案。

本研究发现，胆总管扩张或胆管支架置入术后为胰腺肿块癌变的保护因素(OR=0.2，P=0.032) ，与笔者预期及有些前期研究均相反[5]。Ruan等[20]研究了24例肿块型CP、30例胰腺腺癌的胆总管扩张情况，肿块型CP胰腺钙化的比例显著高于胰腺腺癌的胰腺钙化比例(58.3%比10%，P<0.001)，扩张的胆总管穿过肿块型CP的比例远远高于胰腺腺癌(79.2%比16.7%，P<0.001)，本研究与上述情况类似，但样本量均较少。本组病例中CP合并胰腺导管腺癌的胰腺钙化的比例远高于CP不合并胰腺导管腺癌(75.0%比22.6%，P<0.001)，提示胆总管扩张与CP癌变的关系受胰腺钙化的占比及样本量多少等因素影响较大，不同的样本组成决定着研究结果的差异。另外，糖尿病、黄疸、尿色加深、可疑淋巴结显示、动静脉包绕及侵犯情况以及CA19-9、CA125、CEA等肿瘤学指标升高均非鉴别CP是否癌变的风险因素，与前期研究结果类似[21-25]。

本研究存在如下局限性：(1)样本量较少；(2)纳入的是具有手术指征行外科手术治疗的病例，并未纳入存在胰腺钙化但未行外科手术或行内镜介入治疗的病例，故只研究了胰腺钙化在具有手术指征的病例中的情况；(3)本研究的核心为胰腺钙化，故仅仅评估了病例的CT影像学特征。大样本多种诊疗手段参与的胰腺钙化研究是今后努力的方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突