乌灵胶囊联合黛力新治疗脑卒中后抑郁有效性和安全性的Meta分析

焦 敏 苗 帅 徐晓燕

山东第一医科大学（山东省医学科学院）药理研究所，山东泰安 271016

脑卒中在我国公民致死、致残病因中居首位，在发达国家脑卒中已经成为50 岁以上人群的第三大死因，仅次于冠状动脉心脏疾病和癌症［1］。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常见的并发症，也是阻碍疾病恢复的重要因素［2］。该病发病率较高，以情绪低落、主动性差、兴趣丧失和睡眠障碍为主要特征，严重影响患者的预后和生活质量，深受临床关注。目前，临床有报道采用乌灵胶囊联合黛力新治疗卒中后抑郁，但尚未对其进行系统分析。因此，本研究对乌灵胶囊联合黛力新治疗卒中后抑郁的有效性和安全性进行Meta分析，为其在卒中后抑郁的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

（1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。（2）纳入标准：脑卒中后抑郁（PSD）患者符合公认的卒中诊断标准和抑郁诊断标准且汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥9分。（3）干预措施：试验组：乌灵胶囊联合黛力新。对照组：黛力新。（4）治疗结局指标：总有效率；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分；神经功能缺损评分量表（NIHSS）评分；Barthel 指数（BI）评分；不良反应发生率。（5）排除标准：本身有可能存在其他精神疾病症状的相关文献；重复发表的文献；未能从中取得全文或所需的结局性指标的文献。

1.2 资料来源

计算机检索 CNKI、VIP、WanFang、PubMed 等数据库中有关乌灵胶囊联合黛力新治疗脑卒中后抑郁的随机对照实验（RCT），截止日期为2020 年9月。追溯被列入文献的参考文献，以补充获得与其相关的文献。中文检索词：乌灵胶囊、黛力新、氟哌噻吨美利曲辛片、卒中后抑郁；检索式：卒中后抑郁AND（乌灵胶囊OR 黛力新OR 氟哌噻吨美利曲辛片）。 英 文 检 索 词 ：Deanxit、PSD、poststroke depression、Wuling capsule。 检 索 式 ：（PSD OR poststroke depression）AND（Wuling capsule OR Deanxit）。由2名研究者依照上述纳入/排除标准独立筛选文献并进行资料的提取。按Cochrane 系统手册，提取作者姓名、发表日期、样本数量等。

1.3 统计学方法

采用RevMan5.3 软件进行统计学分析。采用χ2及I2检验的方法对其进行异质性检验，若P＞0.05，I2＜50%，无明显的异质性，选用固定效应模型进行分析；若P＜ 0.05，I2＞ 50%，有明显的异质性，选用随机效应模型进行分析。采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）作为计数资料的效应指标；采用标准均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）作为计量资料的效应指标。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

初检结果共收集相关文献73篇，经过逐层地分析筛选后，最终确定纳入23个RCT，共2059例患者（其中试验组1033 例，对照组1026 例）。均为中文文献。结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

姓名、发表的年份日期、样本数量、干预措施、治疗时间、结局指标等各种统计数据见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 质量评估

有 6 篇［11-12，16-17，22-23］文献应用随机数字表法，有2 篇［3，10］文献应用奇偶法，有 15 篇［4-9，13-15，18-21，24-25］文献没有描述具体随机方法。具体见图2。

图2 纳入文献的方法学质量

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 共有 17 篇［3-5，7-10，13-17，21-25］文献报告了治疗后总有效率。各研究文献间均不存在异质性（P=0.06，I2=37%），用固定效应模型方法进行分析。结果表明试验组治疗PSD 患者的总有效率远远高于对照组且差异具有统计学意义（RR=1.19，95%CI：1.14～1.24，P＜ 0.01）。见图3。

图3 治疗后两组患者总有效率的Meta分析结果

2.4.2 HAMD 评分 共有 21 篇［3-12，14-22，24-25］文献涉及了HAMD 评分。各研究文献间可能存在异质性（P＜0.01，I2=92%），用随机效应模型方法进行分析。结果表明试验组对于降低PSD 患者的HAMD评分远远高于对照组且差异具有统计学意义（MD= -4.74，95%CI：-5.13～-3.75，P＜ 0.01）。结果见图4。

图4 治疗后两组患者HAMD评分的Meta分析结果

2.4.3 NIHSS 评分 共有 10 篇［4-5，8，10，12，14，17，20-21，25］文献涉及了NIHSS 评分。各研究文献间可能存在异质性（P＜ 0.01，I2=99%），用随机效应模型方法进行分析。结果表明试验组对于降低PSD 患者的NIHSS评分远远高于对照组且差异具有统计学意义（MD= -2.33，95%CI：-3.63～-1.02，P＜ 0.01）。结果见图5。

图5 治疗后两组患者NIHSS评分的Meta分析结果

2.4.4 BI 评分 共有 7 篇［6，13-14，17，20，22-23］文献涉及了BI评分。各研究文献间可能存在异质性（P＜0.01，I2=77%），用随机效应模型方法进行分析。结果表明试验组对于升高PSD 患者的BI 评分远远高于对照组且差异具有统计学意义（MD= 7.09，95%CI：4.78～9.41，P＜ 0.01）。见图6。

图6 治疗后两组患者BI评分的Meta分析结果

2.4.5 不良反应发生率 共有 14 篇［4-5，9-10，12，15-16，18-23，25］文献报告了不良反应发生率。各研究文献间均不存在异质性（P=0.60，I2=0%），用固定效应模型方法进行分析。结果表明试验组的不良反应发生率明显比对照组低且差异具有统计学意义（RR=0.54，95%CI：0.41～0.70，P＜ 0.01）。见图7。

图7 治疗后两组患者不良反应发生率的Meta分析结果

2.4.6 发表偏倚评价 总有效率的倒漏斗图分析显示不呈标准倒漏斗形分布，提示存在一定的发表性偏倚，见图8。

图8 治疗后两组患者总有效率的倒漏斗图

3 讨 论

乌灵胶囊目前已被广泛地应用于脑卒中后抑郁症的临床治疗，但是使用方法各不相同，有的为单用，有的则是与其他抗抑郁类药物联合应用，且在临床上的疗效也并不完全一致，与其他抗抑郁类药物联用后其疗效是否增强，是否会增加不良反应的发生率等问题仍未明确，因此我们进行了本次Meta 分析，以期进一步明确乌灵胶囊联合黛力新在治疗脑卒中后抑郁症的疗效和安全性［26］。

乌灵胶囊是一种纯中药制剂，主要有效成分是中药乌灵菌粉，具有安心滋补养神、补肾和健脑的保健功效，对腰膝酸软、失眠健忘、神疲乏力等精神疾病的预防和治疗效果显著［27］。乌灵菌粉中含有的多糖、赖氨酸、色氨酸、谷氨酸、甾醇类、腺苷等多种氨基酸与各种维生素，可有效地帮助调节、平衡人体脑内5-羟色胺的分泌水平，可以有助于增强人体对脑内的r-氨基丁酸、谷氨酸等各种物质的吸收分解，提高人体的谷氨酸脱酸酶活性，加速脑内GABA 的生成，促进存在于人体大脑皮层中的r-氨基丁酸受体与其自身的相互结合，以此调节人体大脑的中枢神经兴奋性，进而起到镇静和安眠等作用［28］。黛力新是目前临床常用的抗抑郁药物，临床试验显示其不仅对抑郁状态具有较好的抑制效果，还可促进神经功能的改善。适应症为轻、中度抑郁和焦虑，神经衰弱、心因性抑郁、抑郁性神经官能症、隐匿性抑郁、心身疾病伴焦虑和感情淡漠、更年期抑郁、嗜酒及药瘾者的焦躁不安及抑郁。黛力新是氟哌噻吨和美利曲辛的复合制剂［13］。氟哌噻吨属于D2受体阻滞剂，小剂量使用具有抗焦虑和抑郁的作用；而美利曲辛属于双相抗抑郁药物，当剂量较低时具有兴奋神经的作用［15］。

本研究系统地对乌灵胶囊与黛力新药物联合治疗脑卒中后抑郁症作出了评价。Meta 分析结果显示，乌灵胶囊联合黛力新能够更好地改善患者的抑郁症程度，降低HAMD 和NIHSS 评分，提升总有效率，而且乌灵胶囊联合黛力新可以明显减少不良反应发生，对PSD患者的恢复更有帮助。

由于整体纳入文献质量相对不高，部分试验描述随机化方式不清晰，存在一定的发表偏倚，因此该结论仍需进一步研究以佐证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突