表柔比星对晚期耐药性子宫内膜癌患者的影响分析

王 琛 邵世清 王 宁

(河南大学淮河医院妇产科 开封 475000)

子宫内膜癌指的是子宫内膜发生的癌变疾症，是女性生殖道常见三大恶性肿瘤之一。子宫内膜癌早期常无明显症状，易被临床及患者忽略，随着病情发展至晚期，会出现腹痛、阴道出血等现象，且癌细胞已发生转移，患者已失去最佳手术治疗时机，需联合化疗延长生存期限[1]。但长期的化疗治疗，使得子宫内膜癌患者易产生耐药性，这对疾病治疗又进一步增加了障碍。表柔比星是一种抗生素类抗肿瘤药，其可抑制肿瘤细胞DNA合成，延缓肿瘤进展。将其应用至晚期耐药性子宫内膜癌患者的临床治疗中，或许可提高临床治疗效果，延长患者的生存周期[2]。鉴于此，本研究进一步探讨表柔比星对晚期耐药性子宫内膜癌患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究方案经本院医学伦理委员会审核批准。选择本院2018年10月～2019年10月期间收治的80例晚期耐药性子宫内膜癌患者，采用按随机数字表法分为对照组和观察组各40例。对照组年龄48～58岁，平均年龄(55.12±3.21)岁；晚期耐药性子宫内膜癌病程3～9个月，平均病程(6.38±1.44)个月；其中，III级27例、IV级13例。观察组年龄47～61岁，平均年龄(56.08±3.15)岁；晚期耐药性子宫内膜癌病程3～10个月，平均病程(6.24±1.57)个月；其中，III级24例、IV级16例。两组一般资料对比(P>0.05)，有可对比性。患者及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2 入选标准

纳入标准：(1)参与本研究前的2个月内未受过任何治疗；(2)心、肝、肺功能均完好者；(3)无骨髓抑制症者；(4)经过分段诊刮确认是晚期耐药性子宫内膜癌。排除标准：(1)凝血功能出现严重障碍者；(2)子宫肌层浸润已低于50%；(3)对本研究所用药物不耐受者；(4)合并其他部位肿瘤的患者。

1.3 方法

1.3.1观察组

应用表柔比星联合顺铂化疗：第1天与第8天静脉注射盐酸表柔比星注射液(辉瑞制药(无锡)有限公司，生产批号20170503、20180709，规格：5mL∶10mg)，按体表面积计算给药，每次50mg/m2，1次/d；将40mg的盐酸阿柔比星(扬州制药有限公司，生产批号20170911、20180709，规格：20mg)溶于5%葡萄糖注射液中，静脉滴注，40mg/次，2次/周，21d为1个疗程。重复进行4个疗程。

1.3.2对照组

应用氟尿嘧啶联合顺铂化疗：顺铂使用方法及时间与观察组相同；静脉滴注氟尿嘧啶注射液(上海旭东海普药业有限公司，生产批号20170806、20180703，规格：10mL/支)，按体表面积计算给药，每次300mg/m2，1次/d，连续静滴3～5d，每次静滴注不得少于6～8h，21d为1个疗程。重复进行4个疗程。

1.4 评价指标

(1)比较两组的临床疗效：依据《肿瘤学概论》[3]制定，完全缓解(complete response，CR)：患者靶病灶全部消失，且所有病理淋巴结短径减少至<10mm；部分缓解(Partial Response，PR)：较基线水平，靶病灶直径之和减少≥30%；疾病稳定(stable disease，SD)：靶病灶直径减少<30%，或增加程度未>20%；疾病进展(progressive disease，PD)：靶病灶直径相对增加≥20%，或出现新发病灶，直径和绝对值增加≥5mm。治疗有效率=(CR+PR)/总例数×100%。(2)分别于治疗前、治疗4个疗程后，抽取两组患者的晨起空腹静脉血5mL，以3500r/min离心10min，取血清，采用人卵巢癌抗原(CA125)检测试剂盒对两组CA125进行检测，试剂盒购自北京博蕾德生物科技有限公司，严格按照说明书操作；采用人脂联素(APN)检测试剂盒对两组APN进行检测，试剂盒购自厦门慧嘉生物科技有限公司，严格按照说明书操作。(3)记录两组治疗4个疗程的毒副反应，如恶心、血小板降低、骨髓抑制。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组临床疗效高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 CA125及APN水平

治疗前，两组CA125、APN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4个疗程后，两组CA125水平低于治疗前，APN水平高于治疗前，且观察组CA125水平低于对照组，APN水平高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组CA125及APN水平对比

2.3 毒副反应发生率

观察组毒副反应发生率低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组毒副反应发生率对比[n(%)]

3 讨论

子宫内膜癌多发于50岁以上的女性群体中，主要是由机体雌激素过多及子宫内膜腺体生长状态异常所致。当前，化疗已成为晚期子宫内膜癌的主要治疗方式，可以延长患者的生存期限，降低局部肿瘤复发率。但长期化疗形成的耐药性会影响临床疗效，因此，探索一个合理且有效的化疗方案，是治疗晚期耐药性子宫内膜癌的重中之重。

目前，临床上治疗耐药性子宫内膜癌多以氟尿嘧啶联合顺铂治疗为主，其中氟尿嘧啶主要作用于S期，可在体内转化为氟尿嘧啶核苷，进而渗入肿瘤细胞的RNA，干扰蛋白质合成，且氟尿嘧啶易穿透血脑屏障，可进入肿瘤转移灶，进而可抑制肿瘤细胞增殖、分化，减缓肿瘤进展。而顺铂可与肿瘤细胞的DNA结合，引发交叉联结，从而破坏DNA的正常功能，抑制细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤进展。联合应用虽能对肿瘤细胞增殖、分化产生抑制效果，但氟尿嘧啶长期应用后会加重耐药性子宫内膜癌的耐药情况，致使总体疗效不理想。本研究结果显示，观察组临床疗效高于对照组，提示表柔比星可有效提高晚期耐药性子宫内膜癌的临床疗效。分析其原因为：表柔比星可直接作用于M期，其可直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞增殖、分化速率；且表柔比星可抑制拓朴异构酶Ⅱ，且可形成稳定、低活性的微观聚合物，从而干扰细胞正常的有丝分裂，促进肿瘤细胞凋亡，进而延缓肿瘤进展。将其与顺铂联合应用，可以有效增强对肿瘤细胞的杀灭效果，提高临床治疗效果。

CA125是肿瘤科常用的肿瘤标记物，属于糖蛋白的一种，其水平异常高于正常值数倍以上则表明患有恶性肿瘤，如升高程度未达到数倍以上，则可以表明患有良性肿瘤或炎症。杨之敏等[4]的研究也表明，CA125水平可反映肿瘤进展，其水平越高，代表病情越严重。APN水平降低是导致子宫内膜癌发病的独立危险因素，且血清APN水平可以反映子宫内膜癌的病变程度[5]。本研究结果显示，治疗4个疗程后，两组CA125水平均比治疗前降低，APN水平均比治疗前升高，且观察组变化较大，提示表柔比星可有效降低晚期耐药性子宫内膜癌患者的CA125水平，提高APN水平。分析其原因：顺铂联合氟尿嘧啶化疗虽能在一定程度上遏制肿瘤细胞DNA复制，压制RNA与蛋白质结合，破坏细胞膜结构，阻止癌细胞滋长，但长期应用易加重患者的耐药情况，降低临床治疗效果，从而降低对患者血清CA125、APN水平改善效果[6～7]。而表柔比星属于抗生素类抗肿瘤药物，可以渗入DNA核碱基，直接阻断其转录过程，遏制mRNA形成，进而阻止DNA与RNA合成，达到抗肿瘤作用[8]。顺铂与表柔比星相结合可以发挥协同作用，增强对肿瘤细胞的杀灭效果，进一步拮抗肿瘤，延缓病情[9]。

本研究结果显示，观察组毒副反应率低于对照组，表明晚期耐药性子宫内膜癌患者应用表柔比星注射液联合顺铂治疗可有效减轻其毒副反应。分析原因在于，铂类药物一直是治疗妇科恶性肿瘤的首选用药，尤其是顺铂，以低毒性、高效率的优点成为治疗子宫内膜癌的首选药物，而表柔比星相较氟尿嘧啶，其毒副反应相对较低，其与顺铂联合应用可以有效降低晚期耐药性子宫内膜癌患者的毒副反应发生情况。

此外，骆春林等[10]研究表明，顺铂联合盐酸表柔比星治疗晚期耐药性子宫内膜癌的疗效率可达50%以上，相比顺铂联合氟尿嘧啶的30%疗效率更优，与本研究结果相似。而本研究增加了顺铂联合盐酸表柔比星治疗对晚期耐药性子宫内膜癌患者CA125、APN水平的影响，结果更加全面。但本研究因病例较少，结果可能存在误差，不足之处有待增加样本量进一步探究。

综上所述，对晚期耐药性子宫内膜癌患者应用表柔比星搭配铂类的治疗方案，可进一步改善血清CA125、APN水平，减轻病情，降低毒副反应发生，值得临床应用。