肝豆汤治疗肝豆状核变性疗效的Meta分析

陈美玲 肖洪玲 王 倩 肖云久 张贻婷

1.安徽中医药大学护理学院，安徽合肥 230038；2.天津中医药大学，天津 301617

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊病（Wilson Disease，WD），是一种潜在的可治疗的遗传性铜代谢疾病，其特征是铜的病理性堆积，由于13号染色体ATP7B基因突变导致铜离子跨膜转运出现障碍，导致过量的铜在肝脏、脑、角膜、肾脏、骨关节沉积（以肝脏和脑部的铜沉积为主），从而引起一系列脏器病变。WD的临床病程在症状的类型和严重程度上可能有所不同，但进行性肝病是一个常见特征，患者还会出现神经系统疾病和精神病症状。WD属于少数可治疗的遗传病，如果及早诊断并正确治疗，则可以成功治愈［1-3］，如果不及时治疗，WD普遍致命［4-6］。在中国，WD的患病率远高于西方国家（每100万人口中为58.7）［7］，这也对我们治疗WD提出了更高的要求。目前治疗此病以西药为主，但严重的不良反应限制了其发展，近些年来许多研究表明，中医药治疗肝豆状核变性具有明显效果，其中研究肝豆汤者较多，本研究探讨了肝豆汤治疗肝豆状核变性的疗效。

1 资料与方法

1.1 检索策略

由两名评价员根据纳入标准独立筛选，以“肝豆状核变性”或“WD”为主题词，“随机”为关键词，计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI），维普中文科技期刊全文数据库（VIP），中国学术期刊数据库（万方），中国生物医学文献数据库（CBM），Pubmed，并手工检索相关文献，检索年限为建库至2020年7月8日。

1.2 纳入标准

（1）文献研究类型：随机对照研究；（2）研究对象：所纳入的病例符合诊断标准；（3）干预措施：对照组采用单纯西医治疗，治疗组在对照组的基础上接受肝豆汤治疗；（4）各研究内容均为独立样本研究；（5）结局指标：以有效率、肝功能指标、尿铜为主要观察指标。

1.3 排除标准

（1）试验所纳入患者出现较为严重的并发症；（2）试验采用非随机分组；随机方法明显错误者；（3）试验设计对照组受其他中医类治疗措施干扰；（4）疗效评价分级标准不规范；（5）综述、系统评价、动物实验等；（6）结果数据丢失较多的研究；（7）结局指标没有有效率的研究。

1.4 质量评估

按照纳入标准选入文献。按照Cochrane系统评价中RCT质量评价的方法，对纳入的文献进行方法学质量评价：包括随机方法，分配隐藏情况，患者和医师实施盲法的情况，结局数据的完整情况，是否选择性报道结果，其他偏倚来源等。评估程度为低风险（Low risk）、未知风险（Unclear risk）、高风险（Highrisk）。

1.5 数据的统计学分析与解释

1.5.1 Meta分析 选用RevMan5.3软件进行Meta分析。连续性变量（计量资料）用加权均数差（weighted mean difference，WMD）表示，二分类变量资料用相对危险度RR表示。以上资料均以95%的可信区间（confidenceinterval，CI）表示。当试验结果未出现异质性（P>0.05）时，采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。总体效应检验P≤0.05，认为差异有统计学意义，分析结果以森林图表示。

1.5.2 异质性检验 森林图内的异质性检验的统计量服从分布，按α=0.05的检验水准，若满足P<0.05时研究间存在异质性；同时采用对I2学异质性进行定量分析，其显著性水平设定为50%，即Ⅰ2>50%，研究间的异质性较大。无异质性研究之间合并效应量分析选择固定效应模型（fixed ffect mode1），反之用随机效应模型。

1.5.3 敏感度分析 以随机效应模型与固定模型之间敏感度分析。

1.5.4 发表性偏倚的检测 潜在的发表性偏倚采用“漏斗图”（funnel plot）进行分析。

2 结 果

2.1 文献纳入流程及结果

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）136篇，维普中文科技期刊全文数据库（VIP）117篇，中国学术期刊数据库（万方）169篇，中国生物医学文献数据库（CBM）137篇，Pubmed 27篇，共计586篇文献，检索年限为建库至2020年7月8日，并手工检索相关文献，分别由两名人员独立筛选，遇到不确定文献，由第三人决定纳入与否。剔除不符合的文献有：重复294篇、阅读题目不符合156篇、综述或动物实验或系统评价37篇、非RCT42篇、效应指标不符合47篇。最终纳入10篇研究文献。见图1。

2.2 纳入文献的基本信息

纳入10［8-17］篇文献中涉及到患者共639例。实验组340例、对照组299例。随机对照基线基本满足可比性，患者年龄70%在10～30岁。单纯西医用药基本为驱铜保肝类药物治疗，疗程基本都在1个月，有3［11-13］篇文献记录疗程2～3个月。见表1。

2.3 纳入研究文献质量评价

根据Cochrane系统评价手册5.0.2对纳入研究的文献进行偏倚风险评估。共纳入10篇文献，5篇文献［10-11，14-15，17］描述了随机数字表分组，属于低风险（Low Risk）；其余5篇文献提到随机分组，但未具体描述何种随机方法，属于不清楚（Unclear Risk）。一篇文献［14］未使用盲法，属于高风险，其余9篇文献均未描述分配隐蔽及盲法，属于不清楚（Unclear Risk）；10篇文献均无退出或失访，无数据不全，属于低风险（Low Risk）；10篇文献均对结局指标进行了报告，无选择性报告，属于低风险（Low Risk）；10篇文献均指出基线一致，不存在其他偏倚，属于低风险（Low Risk）。见图2、图3。

图1 文献纳入流程图

表1 纳入文献基本情况

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率分析结果 10篇文献观察了有效率，异质性检验P=0.25>0.1，Ⅰ2=21%<50%，采用固定效应模型，总体效应检验Z=6.85，P=0.000<0.01，RR=1.41，95%CI（1.28，1.56），说明肝豆汤治疗肝豆状核变性有一定的疗效。见图4。

2.4.2 24 h尿铜分析结果 6篇文献观察了24 h尿铜，异质性检验P=0.00<0.01，I2=90%>50%，采用随机效应模型，总体效应检验Z=2.52，P=0.01，WMD=5.09，95%CI（1.13，9.06），说明肝豆汤组治疗肝豆状核变性驱铜效果优于对照组。见图5。

2.4.3 肝功能两项指标ALT和AST分析结果 基于AST指标，3篇文献观察了该指标，异质性检验P=0.21>0.1，I2=37%<50%，采用固定效应模型，总体效应检验Z=3.50，P=0.000 0<0.01，WMD=−6.67，95%CI（−10.41，−2.94）。见图6。

基于ALT指标，4篇文献观察了该指标，异质性检验P=0.01<0.1，I2=72%>50%，采用随机效应模型，总体效应检验Z=2.52，P=0.01，WMD=−10.16，95%CI（−18.04，−2.27）。在一定范围内，肝功能两项指标肝豆汤组均小于单纯西医组，说明肝豆汤治疗肝豆状核变性有一定的保肝疗效。见图6、图7。

图2 纳入文献方法学质量评估示意图

图3 纳入文献方法学质量各项占比图

图4 临床疗效对比的森林图

图5 24 h尿铜对比的森林图

图7 ALT对比的森林图

2.4.4 有效率、24 h尿铜、肝功能的发表偏倚检验通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，漏斗图对称意味着不存在发表偏倚。本次研究的漏斗图如下：基于下图的begg偏倚检验，得出P值均<0.05，意味着漏斗图不对称，提示最终纳入的文献存在发表偏倚，可能与相关研究文献数量较少有关，需要在未来的研究中纳入更多的更高质量的研究，来消除发表偏倚。见图8。

图8 各指标漏斗图

3 讨 论

我国是肝豆状核变性发病率最高的国家［7］，因此研制对症治疗药物刻不容缓。目前使用的药物大多是驱铜保肝药，但是西药如连青霉胺、二巯丙磺酸等药物在使用过程中会产生严重不良反应，而中医治病多是标本兼治，副作用小，安全性高且治疗费用低，因此需积极寻找中医药治疗方法，在治疗疾病的同时减轻患者痛苦及经济负担。

本次纳入研究中：西药治疗多采用驱铜保肝的基础疗法，10篇独立的研究中中医药治疗多联合肝豆汤或者肝豆灵片进行治疗。肝豆汤或肝豆灵片是由大黄、黄连、莪术、丹参、鸡血藤、姜黄、郁金组成，此方具备清化痰湿、痰浊以及通脉和络、祛除和消散瘀结的功效。徐磊［6］等研究者发现郁金气味芳香可以辟秽，行肝经、胆经，可疏肝胆之气以行气而解郁结，清浊利窍；姜黄清利肝胆之火，助气行血；丹参和鸡血藤养血补血，活血通脉、通络以祛铜浊毒邪；大黄有通利肠腑湿邪、清解火热毒邪的功效。祛痰化浊、活血祛瘀、疏利肝胆以排铜浊。有研究显示，肝豆灵片或肝豆汤治疗肝豆状核变性有明显疗效，其功效原理主要是排铜保肝，促进脑、肝、肾功能恢复［18-20］，这契合肝豆状核变性的治疗原则。在10篇文章中提取了总有效率、24 h尿铜、肝功能相关指标（AST、ALT），Meta分析结果显示，肝豆汤组驱铜保肝效果优于西药组；本次纳入的文献有3篇提到了中医证候积分分型，基于评判标准的不一致，本次分析中没有进一步分析。

整体数据显示，中医药肝豆汤治疗肝豆状核变性有着一定疗效，但是基于本次纳入文献数量基数较小，文献质量较低，在这之后还需要更大样本更高质量的研究来进一步证实。就目前而言，中医药治疗不仅在疾病控制上有一定的优势，在药物的费用以及患者药后生活质量都有一定的提升。医者应发挥祖国医学这一优势，寻找更多对症的药物，在中医药中有着丰富的肝经归属药物，如清肝、化瘀、滋养肝阴等保肝药物在未来肝脏病相关领域是一个非常珍贵的医药宝库，还需要诸多有着丰富经验的医者发现，创造更多中医药搭配汤方散剂用药，更好地为WD患者服务，并推广至世界。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突