161例成人起病经典1型糖尿病微血管并发症的临床特征及相关风险因素分析

胡启桢，顾蕙兰，秦 瑶，顾 愹，施 云，陈 阳，徐晶晶，杨 涛，张 梅

南京医科大学第一附属医院内分泌科，江苏 南京 210029

1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一种以胰岛素绝对缺乏为特征的自身免疫疾病。随着患者病程的延长，糖尿病微血管病变可侵犯患者的视网膜、肾脏、神经等重要器官，严重时可至失明、肾功能衰竭和神经病变。国外多项研究报道，T1DM糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）、非增殖性或增殖性糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）和糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的患病率分别为25%～30%、23%～59%和30%～60%［1-2］。2018年中国T1DM的流行病学研究发现，2010—2013年我国成人起病患者占每年新起病绝对数量的60%以上［3］。本研究的目的是通过分析本中心成人起病经典T1DM患者的临床特征，了解微血管并发症的患病率及相关风险因素，为临床T1DM微血管并发症的防治提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象

选取2017 年1 月—2020 年12 月在南京医科大学第一附属医院内分泌科住院的161例成人起病经典T1DM患者为研究对象。T1DM诊断参照2021年美国糖尿病学会修订的关于T1DM 的诊断与分型标准［4］。纳入标准：①患者明确诊断为经典T1DM；②患者的起病年龄≥18 周岁；③患者一经确诊后均依赖胰岛素强化治疗（包括长效胰岛素联合短效胰岛素每日多次皮下注射和胰岛素泵持续皮下输注）；④临床资料及实验室检测结果数据完整。排除标准：①成人隐匿性自身免疫性糖尿病；②2 型糖尿病；③妊娠糖尿病；④特殊类型糖糖尿病；⑤原发性肾小球疾病、急性肾损伤、尿路感染；⑥糖尿病急性并发症；⑦服用影响血脂及血尿酸代谢的药物；⑧感染性疾病。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会的审查和批准（伦理审查编号：2019-SR-121），所有研究对象签署知情同意书。

相关并发症诊断标准及定义如下：患者发生DR、DKD或者DPN中的任何一种均定义为有T1DM微血管病变。DR 的诊断由内分泌科经培训的专业技术人员使用免散瞳眼底照相机，每眼进行1～2 张45°眼底后极部彩色摄片，证实眼底有微动脉瘤、小出血点、硬性渗出、软性渗出、新生血管、玻璃体出血、视网膜脱离等。DKD 的诊断参照《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》［5］，即由糖尿病引起的慢性肾病，包括估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）低于60 mL/（min·1.73 m2）和/或尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）高于30 mg/g 持续超过3 个月。DPN的诊断主要是临床诊断，采用密歇根神经病变筛查表联合神经电生理检查进行评估，其诊断标准［6］为：①明确的糖尿病病史；②在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；③临床症状和体征与糖尿病神经病变的表现相符；④有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任意1项异常；无临床症状者5项检查中任2项异常，或神经电生理检查显示外周神经传导速度中有2项或2项以上神经传导速度减慢。吸烟定义为既往有吸烟史和/或目前吸烟的患者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

收集所有患者入院时的临床资料，包括性别、受访时年龄、确诊时年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、糖尿病病程、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、吸烟史、胰岛素强化治疗方案、糖尿病家族史、高血压家族史、自身免疫疾病等。

1.2.2 实验室检测

所有静脉采血相关指标要求受试者至少禁食8 h。采集次日清晨患者静脉血进行实验室检测，包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐等生化指标和糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），并行75 g葡萄糖（或100 g馒头）-胰岛素-C肽释放试验，测定刺激后C肽。统一采用日本Olympus AU5400全自动生化分析仪测定生化指标，高效液相色谱法检测HbA1c，化学发光法检测C 肽，SIMENS DCA Vartage 尿微量白蛋白分析仪（免疫比浊法和Benedict-Behre法）测定尿微量白蛋白和尿肌酐。采用2009 年慢性肾脏病流行病合作工作组公式计算eGFR［7］。根据连续3 d每天7次指尖血糖监测结果计算平均血糖（mean blood glucose，MBG）和平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）［8］。

1.3 统计学方法

采用SPSS25.0软件进行统计学分析。Kolmogorov-Smirnov 检验计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用两独立样本t检验；偏态分布资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料以例数（百分数）表示，两组间差异比较采用χ2检验。以微血管病变作为因变量，收集的临床指标及实验室检测结果作为自变量进行多因素回归分析。均为双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共入选成年起病经典T1DM患者161例，其中男80 例（49.7%），女81 例（50.3%）。受访时年龄为42.0（30.0，53.0）岁，确诊时年龄为35.0（26.0，46.5）岁，糖尿病病程4.0（0.5，9.0）年，HbA1c（8.26±2.18）%。

2.2 两组临床资料及实验室检测结果比较

根据上述诊断标准及定义，将161 例成人起病经典T1DM 患者分为两组，分别为无微血管并发症组和微血管并发症组。无微血管并发症组117 例，男52例（44.4%），女65例（55.6%）；微血管并发症组共44例，男28例（63.6%），女16例（36.4%）。与无微血管并发症组相比，微血管并发症组的病程更长［8.0（5.0，14.0）年vs.2.0（0.3，6.0）年］。此外，微血管并发症组的男性所占比例、受访时年龄、SBP、DBP、TG、LDL-c、BUN、UA、HbA1c 均高于无微血管并发症组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组人群确诊时的年龄、BMI、吸烟比例、TC、HDL-c、刺激后C肽、MBG、MAGE、胰岛素泵持续皮下输注比例、糖尿病家族史、高血压家族史、自身免疫疾病差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 成人起病经典T1DM患者无微血管并发症组与微血管并发症组的临床特征及实验室检查比较

2.3 经典T1DM微血管并发症相关风险因素分析

在排除性别、受访时年龄、病程、SBP、DBP、TG、LDL-c、BUN、UA 和HbA1c之间存在共线性后，以微血管并发症为因变量，上述因素为自变量纳入多因素Logistic 回归分析模型，结果显示糖尿病病程、SBP、BUN、HbA1c 差异有统计学意义（P＜0.05），即糖尿病病程增加以及SBP、HbA1c、BUN水平升高是本中心成人起病经典T1DM患者微血管并发症发生的风险因素（表2）。

表2 经典T1DM微血管并发症风险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究结果显示，本中心成人起病经典T1DM患者微血管并发症的患病率为27.3%，其中DKD、DR 和DPN 的患病率分别为5.6%、14.9%和18.0%。2003 年中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症学组的研究结果显示，我国1991—2000年住院的T1DM 患者DKD、DR、DPN 的患病率分别为22.5%、25.2%和44.9%［9］。本中心T1DM微血管并发症的患病率与之相比较低，其原因可能是：第一，本中心长期致力于T1DM 患者管理，为患者制定个体化的治疗方案并进行标准的糖尿病健康教育和评估；第二，本研究仅纳入成人起病经典T1DM患者，相对于儿童或青少年时期起病，他们的依从性较好，糖尿病自我管理能力较高［10］。

多项研究表明，糖尿病病程是T1DM 微血管并发症的风险因素之一［2，11-12］，这与本中心的结果一致。本研究中病程每增加1 年，患者微血管并发症的风险增加1.093 倍。Melvin 等［13］分析96 例T1DM患者首次就诊和就诊5年后的随访资料发现，DR的患病率由17.7%上升至37.1%，且病程是微血管并发症最强的预测因子。由于病程是一个不可控制的因素，通过筛查识别T1DM 微血管并发症的风险人群至关重要。目前认为对于T1DM病程5年以上的患者，应每年进行糖尿病微血管并发症的筛查。然而，郑雪瑛等［14］发现，广东省的T1DM患者在确诊5年内出现UACR≥30 mg/g的比例高达16.1%。因此，对于病程短于5年的患者，临床医师需要针对不同的患者个体化地制定微血管并发症的筛查时间。

本研究中HbA1c 每降低1%，成人起病经典T1DM患者微血管并发症的风险降低1.241倍，提示长期血糖控制不佳是微血管并发症的危险因素。在糖尿病控制与并发症试验中，与常规治疗组相比，平均6.5 年的强化胰岛素治疗可使微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、DR 和DPN 的患病率分别下降39%、54%、76%和60%［15］。后续的糖尿病干预和并发症流行病学（epidemiology of diabetes interventions and complications，EDIC）研究显示，经过5年统一的胰岛素强化治疗，两组的HbA1c 已经没有差异了。然而，截至EDIC研究随访的第20年，先前常规治疗组患者的微血管并发症的患病率均高于强化治疗组［16］。这种高糖“代谢记忆”现象可能与常规治疗组在强化治疗前长期血糖控制不佳有关。因此，早期对T1DM患者强化血糖控制可降低远期微血管并发症的发生风险。

本研究中SBP增高是成人起病经典T1DM患者微血管并发症的风险因素之一。Mateo-Gavira 等［17］对无微量白蛋白尿且临床血压正常（多次诊室SBP＜130 mmHg 和DBP＜80 mmHg）的T1DM 患者基线和随访第7 年的血压进行监测后发现，夜间SBP 水平升高与微量白蛋白尿的发生相关，夜间DBP水平≥65 mmHg与视网膜病变和显性高血压进展相关。然而，夜间SBP和DBP 变化属于亚临床血压变化，仅凭标准的单次血压测量很难发现它们，会延误对微血管并发症的防治。因此，对T1DM 患者适时进行动态血压监测有助于临床医师识别风险人群，及时采取降压治疗，但是目前对T1DM患者动态血压监测的正常值范围尚未达成共识。

本研究中，微血管并发症组的BUN明显高于无微血管并发症组，且BUN 每升高1 mmol/L，微血管并发症的风险增加1.419 倍。Jenkins 等［18］发现，合并微血管并发症的T1DM患者BUN水平明显高于无微血管并发症组和健康对照组，这与本研究的结果相近。此外，糖尿病患者在出现临床DR 前往往已有视网膜神经的退行性病变，且这种退行性病变及DR 的严重程度均与BUN 水平呈正相关［19］。然而，BUN在反映早期肾损害时具有延迟性［20］，不宜单独用来评估T1DM患者的肾功能。

本研究发现微血管并发症组的TG 和LDL-c 均显著高于无微血管并发症组，尽管该差异在多因素Logistic回归模型中消失。1项长达28年的前瞻性研究结果显示，与LDL-c＜2.6 mmol/L 的T1DM 患者相比，LDL-c水平2.6～3.4 mmol/L、＞3.4～4.1 mmol/L、＞4.1 mmol/L的患者DR和DKD的风险显著升高［21］。Wegner 等［22］发现，与基线时相比，入组2年后T1DM患者TC、TG、LDL-c、HDL-c变化无明显差异，但是循环中氧化低密度脂蛋白的水平显著降低。这是由于大量氧化低密度脂蛋白在血管内皮下积聚，而该过程会促进患者内皮功能障碍，增加微血管并发症的风险。因而，临床需要灵敏度更高的血脂指标来识别T1DM微血管并发症的高危人群。

与成人起病经典T1DM 患者相比，儿童或青少年起病的患者血糖达标率低，超重和/或肥胖比例高，血压、血脂达标率低，代谢控制状态不理想。这可在一定程度上解释为何儿童或青少年起病的患者成年后发生并发症的风险较高［23］。除了经典T1DM，成人起病T1DM 还包括成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）。Fadiga等［24］发现成人起病经典T1DM患者微血管并发症的患病率为21.1%，这与本研究的结果相似。然而，这一患病率明显低于病程相近的LADA 患者（21.1%vs.63.3%），且差异在DKD 上尤为显著（23.5%vs.53.3%）。这可能与经典T1DM 患者更低的体重、HbA1c 和血压有关。此外，病程和年龄相近的LADA与2型糖尿病患者具有相似的微血管并发症患病率，且两者患病率均明显高于经典T1DM患者［25］。

综上所述，长病程、血糖和血压控制不佳、肾功能受损是成人起病经典T1DM合并微血管并发症的相关风险因素，对T1DM 患者进行微血管并发症的早期筛查和干预治疗是必要的。然而，本研究尚存在一些不足之处。本研究为单中心的回顾性分析，样本量较小，需要更大样本量的前瞻性研究来探索与微血管并发症发生相关的风险因素及因果关系并加以验证。