基于倾向性评分的病理分期ⅡB~ⅢA期非小细胞肺癌患者胸腔镜与开胸手术的疗效比较

张天赐，王高翔，徐广文，李鑫昊，解明然

（1.中国科学技术大学第一附属医院胸外科，安徽合肥230000；2.河北北方学院基础医学院，河北张家口075000）

肺癌发病率和死亡率在全世界范围内一直居于所有恶性肿瘤之首［1-2］。目前，手术治疗仍是可切除肺癌患者最主要的治疗方式。电视辅助胸腔镜（video-assisted thoracic surgery，VATS）肺癌根治术相比于开胸手术，其拥有创伤小、住院时间短、恢复快、肺部并发症少等优点［3-5］。对于早期肺癌，很多研究已经证明VATS手术近期疗效优于开胸手术［6-7］，同时远期预后与开放手术相当［8-9］。但是VATS手术对于病理分期ⅡB-ⅢA期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者能否获得与开放手术一样的预后国内外报道较少。本研究通过倾向性评分匹配法评估病理分期ⅡB-ⅢA期NSCLC患者VATS肺癌根治术相较于开胸手术是否具有相同的安全性且能够达到相同的手术疗效。

1 材料与方法

1.1 临床资料及分组

回顾性分析2010年1月至2016年12月于中国科学技术大学附属第一医院肺及纵隔外科行肺癌根治术的病理分期ⅡB~ⅢA期NSCLC患者。本研究获得中国科学技术大学附属第一医院伦理委员会批准免知情同意。术前患者行常规血检及尿检。心肺功能检查用于评估手术耐受性，腹部B超、头颅磁共振、ECT，胸部CT及PET-CT等检查用于评估患者有无远处转移。

纳入标准：术后病理证实为非小细胞肺癌；术后病理分期为ⅡB~ⅢA期；手术为R0切除；术前未接受任何辅助治疗；随访资料完整。排除标准：患者有其他合并恶性肿瘤病史或之前有癌症病史；患者病理诊断为小细胞肺癌；患者采用其他手术方式如楔形切除肺段切除等非肺叶切除手术；病例随访资料不完整。基于上述标准筛入病例221例，按手术方式分为VATS组和开胸组，其中VATS组125例，男79例，女46例 平均年龄（60.22±10.04）岁。开胸组96例。男77例，女19例，平均年龄（62.55±9.65）岁。经倾向性评分匹配后，最终80例接受VATS手术的患者和80例开胸手术患者成功入组。肿瘤术后病理分期和淋巴结清扫范围均依据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Can⁃cer，AJCC）第八版食管癌TNM分期（表1）。

1.2 手术方法

患者均在气管双腔插管加静脉全身麻醉下完成手术。健侧卧位，其中VATS肺癌根治术采用单孔法、单操作孔法、三孔法完成肺叶切除+纵隔淋巴结清扫：肺叶切除采用单向式或解剖式操作方法。开胸肺癌根治术通常选用前外侧常规切口和后外侧常规切口，手术采用单向式或解剖式操作方法完成肺叶切除。左肺对应清扫的纵隔淋巴结主要包括第4~9组，右肺为第2、4、7~9组。

1.3 观察指标

比较两组患者手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后第1天引流量、术后前3 d引流量、术后带胸引管时间、淋巴结清扫数目、术后淋巴结转移数。术后观察指标包括术后生存情况和1、3、5年生存率。

术后1个月即开始采用电话回访和门诊复查方式随访。开始间隔3个月随访1次，以后每6个月随访1次。生存时间以月为单位，从手术日开始，截止时间为死亡时间、失访时间或末次回访时间，截至2019年12月31日。随访全部病例资料239例，随访率92%，其中失访18例（VATS组8例，开胸组10例），失访率8%。

1.4 统计学分析

我们研究过程中用SPSS 26.0软件，以手术方式为处理变量，患者性别、年龄、病理类型、分化程度、pTNM分期、术前合并症、BMI指数为协变量进行倾向评分值计算，两组中以倾向评分值最相近的对象按照1：1比例匹配，卡钳值（caliper）为0.13，随后对匹配后的两组进行近期疗效研究和远期生存分析。符合正态分布定量资料采用均数±标准差表示，组间比较用独立样本t检验，不符合正态分布的定量资料采用平均秩次表示，组间比较用Mann-WhitneyU检验，分类资料组间比较用卡方检验或Fisher精确检验。Kaplan-meier法计算累积生存率和制作生存曲线，组间生存率比较用Log rank法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 倾向性评分匹配

为了消除混杂因素对本研究结果的影响，我们采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），最终80例接受VATS手术的患者和80例开胸手术患者成功匹配。匹配前，两组患者在性别、病理类型、分化程度方面差异有统计学意义（P＜0.05），经1：1匹配后，性别、年龄、病理类型、分化程度、病理分期、术前合并症、BMI指数七个混杂变量在两组间差异均无统计学意义（P＞0.05；表1）。

表1 PSM前、后不同手术方式ⅡB-ⅢA期NSCLC患者间多个混杂因素构成比差异的比较Table 1 Comparison of the constituent ratio of multiple confounding factors among patientswith stageⅡB-ⅢA NSCLC with different surgical procedures before and after PSM ［n（%），（xˉ±s）］

2.2 围手术期结果

两组患者围手术期资料相比较，VATS组的术中出血量、术后住院时间、术后第一天胸引量、术后前3天胸腔引流量、和术后胸引管带管时间较开胸组低，差异有统计学意（P＜0.05）。VATS组的手术时间较开胸组短，淋巴结清扫数目较开放组少，淋巴结阳性数目较开放组多，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05；表2、3）。

表2 PSM前不同手术方式ⅡB-ⅢA期NSCLC患者围手术期临床资料比较Table 2 Comparison of perioperative clinical dataⅡB-ⅢA stage NSCLC patients with different surgical methods before PSM ［M（P 25~P75）］

2.3 生存分析

两组患者预后资料相比较，匹配前后VATS组预后均优于开胸组，匹配前1、3、5年生存率分别为VATS组89.6%、74.3%和68.7%，开胸组1、3、5年生存率分别为87.5%、61.5%和46.9%。匹配后1、3、5年生存率VATS组为85.0%、76.3%和66.0%。开胸组为83.8%、55.0%、40.8%。我们进行单因素和多因素COX回归分析显示；开胸手术发生死亡的风险是VATS手术的2.118倍；女性发生死亡的风险是男性的0.433倍；腺癌发生死亡的风险是鳞癌的0.534倍。在控制了性别、病理类型后，手术方式是预后的独立风险素，开胸手术发生死亡的风险是VATS手术的1.858倍（表4、5）。为了能更准确的分析VATS组和开胸组生存之间的差异，我们将组别细分为病理分期ⅡB组、ⅢA组、鳞癌组、腺癌组。分别比较VATS手术和开胸组的预后差异。ⅡB组、鳞癌组患者VATS和开胸手术两种手术方式间生存差异无统计学意义（P＞0.05）。ⅢA组、腺癌组VATS和开胸手术两种手术方式间预后存在差异，VATS手术预后优于开胸手术，差异有统计学意义（P＜0.05；图1）。

图1 NSCLC患者不同分组间生存曲线的比较Fig.1 Comparison of survival curves among different groupsin NSCLC patient

表4 单因素COX回归分析Table 4 Singlefactor COX regression analysis

表3 PSM后不同手术方式ⅡB-ⅢA期NSCLC患者围手术期临床资料比较Table 3 Comparison of perioperative clinical dataⅡB-ⅢA stage NSCLC patients with different surgical methods after PSM ［M（P 25~P75）］

3 讨论

肺癌是许多国家癌症死亡的主要原因。手术切除仍然是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要的治疗方法。对于进展期NSCLC而言，解剖性肺叶切除术是优先推荐的手术方式［10-11］。解剖性肺叶切除+系统性淋巴结清扫是保证手术治疗效果、准确病理分期、给患者带来长期生存获益的关键［12］。既往研究表明对于早期NSCLC患者VATS手术与开胸手术相比，VATS手术能减少术后疼痛、有更好的术后肺功能、更短的住院时间和类似的长期生存［13-14］。但是既往研究并未考虑性别、年龄、病理类型、分化程度等混杂因素对其产生的影响。同时对于可手术治疗的ⅡB~ⅢA期非小细胞肺癌患者，对手术方式对近、远期疗效的比较研究较少。因此我们通过PSM排除混杂因素通过比较病理分期ⅡB~ⅢA期NSCLC患者VATS手术与开胸手术进的近期、远期疗效。我们发现在近期疗效上VATS组患者的术中出血量、术后胸引量、胸引管带管时间和住院时间方面较开胸组有优势，长期生存方面VATS组优于开胸组。同时我们发现对于ⅢA期、腺癌患者VATS手术长期生存方面优于开胸组。因此我们认为对于进展期肺癌胸腔镜手术是一种安全有效的手术方式。

表5 多因素COX回归Table 5 Multivariate COX regression analysis

本研究发现VATS组患者的术中出血量、术后患者胸腔引流量、胸引管带管时间均优于开胸组。2018年中国的一个纳入了425名患者的多中心的随机试验发表了他们的短期结果，发现VATS提供了更短的手术时间和减少术中失血［7］。Murakawa等［15］通过对101例行胸腔镜肺叶切除术与184例行开放肺叶切除术的非小细胞肺癌患者倾向性匹配分析发现，胸腔镜组患者术中出血量，术后患者胸腔引流量，胸引管带管时间及术后住院时间均优于开胸组。我们认为其主要原因在于：①胸壁切口变小造成切口出血和术后局部的水肿渗出减少，进而减少了术后引流量和胸管留置时间；②胸撑等器械使用对手术切口的反复挤压和摩擦导致切口反复出血和止血，进而增加了术中出血量和术后引流量；③胸腔镜手术视野更清晰，镜下操作更为精细，更大限度减少了手术的误伤，进一步减少了术中出血和术后引流。

本研究中，VATS组淋巴结清扫数目和转移淋巴结清扫数目与开胸组相似，差异无统计学意义。系统性淋巴结清扫术是NSCLC肺癌公认的最标准淋巴结清扫方式［16］，系统性淋巴结清扫可以最大限度的切除肿瘤，减少肿瘤残余，同时提供准确的N分期，对患者的后续治疗起到关键指导作用［17-18］。Darling［19］认为对于术前评估存在淋巴结转移的或者术前没有精确评估淋巴结转移情况的患者中，接受系统性淋巴结清扫的患者具有生存优势。Long［7］通过对215例行胸腔镜手术和210例行开放手术的肺癌患者的临床资料进行分析后发现，胸腔镜组淋巴结清扫数目为10枚，开放组淋巴结清扫数目为12枚，两组在淋巴结清扫数目上差异无统计学意义。我们认为胸腔镜能够达到开胸手术同样的淋巴结清扫效果，胸腔镜基本可以完成所有位置的淋巴结清扫。另外，我们发现虽然淋巴结清扫数目上VATS组低于开胸组但是清扫淋巴结阳性数目上VATS组要高于开胸组。我们认为在胸腔镜清晰的视野下能够更容易发现肿大转移的淋巴结，这使淋巴结清扫更精确高效。

本研究显示在倾向性匹配评分前、后VATS组患者较开胸组患者生存更好，我们进行单因素和多因素COX回归分析显示：开胸手术发生死亡的风险是VATS手术的2.118倍；女性发生死亡的风险是男性的0.433倍；腺癌发生死亡的风险是鳞癌的0.534倍。在控制了性别、病理类型后，手术方式是预后的独立风险素，开胸手术发生死亡的风险是VATS手术的1.858倍。但是多项研究表明胸腔镜手术预后与开放手术相当［20-21］，为了能更准确的分析VATS组和开胸组生存之间的差异，我们把数据分为以下两组：①ⅡB期组和ⅢA期组。②鳞癌组和腺癌组。分别比较每组患者VATS手术与开胸手术的预后差异。我们发现ⅡB组、鳞癌组患者VATS和开胸手术预后无明显差异。ⅢA组、腺癌组患者VATS手术预后优于开胸组。通过分析以上结果我们认为：对于病理类型为腺癌的患者术后的辅助治疗是影响患者预后的因素，VATS手术患者因微创优势能够加速患者的康复，更好的接受辅助治疗，这可能是影响其预后的重要因素。

综上所述，本研究认为VATS手术对于病理分期ⅡB-ⅢA期NSCLC患者是适用的，VATS手术围手术期能减少创伤，减少患者胸引管带管时间，提高患者手术耐受力，加速患者的术后康复。同时对于ⅡB-ⅢA期NSCLC患者VATS手术相比于开胸手术有更好的长期生存说明VATS手术对于ⅡB-ⅢA期NSCLC患者是一种安全彻底的手术方式。本研究不足之处：首先，作为一项回顾性分析，虽然经过PSM处理，但两组数据仍然存在不可避免的选择性偏移。其次本研究是单中心研究，仍然需要多中心大样本量的前瞻性研究。此外本次研究没有纳入术后辅助治疗方案，术后标准的辅助治疗是影响患者预后的重要因素。